生物素中间体内酯的手性合成及其机理研究

论文摘要

不论是在有机全合成领域，还是分子生物学领域，生物素都是一个科学研究的经典范例，自其被发现以来一直是化学家、生物学家和化学工程师们关注的“明星分子”。经过60多年来化学工作者的不懈努力，生物素的全合成取得了长足的进步，己产生了好几十种各具特色的全合成方法。论文对生物素全合成的文献进行了综述，重点讨论了目前工业上最有竞争力的内酯—硫代内酯路线，展示了生物素是如何以最少的步骤去逐步构建目标产物的官能团骨架并同时解决立体化学问题的。1970年，Roche公司的Gerecke等报道了一条通过手性内酯，以较高收率并保持构型得到手性硫代内酯，从而直接合成d-生物素的方法后，该中间体内酯（3aS，6aR）-1，3-二苄基．四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-二酮于是成了生物素合成的一个非常重要的中间体。尽管对其合成已经有了大量的研究，但对其进行更深入的研究，寻找更好的合成方法或者在现有方法的基础上改变配体，提高光学收率以及反应收率，从而降低现有生产的成本，仍然是一个相当重要的工作。因此论文首先对生物素中间体内酯的各种合成方法进行了介绍，并对各种方法的优缺点进行了探讨。从中选择了硼氢化钠还原不对称环酰亚胺从而制备手性内酯的方法进行了更深入的研究。并结合实验与半经验计算，提出了一种全新的寻找配体胺的方法。然后，结合前人的实验，对硼氢化钠还原羰基的机理进行了量化研究，并对硼氢化钠还原过程中的选择性问题进行了研究。还发展了一种新的生物素手性内酯的合成方法。主要的研究结果有以下几方面：（1）：利用（1S，2S）-（+）-苏-1-（对硝基苯基）-2-胺基-1，3-丙二醇为底物，对硼氢化钠还原手性环酰亚胺的过程进行了深入研究。（2）：在上述基础上，选择了十种不同的手性胺作底物，合成手性环酰亚胺，并用硼氢化钠还原生成内酯。（3）：用半经验PM3计算方法，对合成的几种内酯进行了旋光值[α]与手性胺结构的关联。提出了一种全新的寻找手性配体的方法。通过该方法，我们发现了一种可以产生较高旋光值内酯的手性配体胺。（4）：发展了一种新的以酰氧基硼氢化钠还原环酐制备生物素中间体内酯的合成方法。（5）：利用B3LYP方法，对硼氢化钠还原羰基的机理以及选择性进行了研究，计算得到的ee值跟实验值非常接近。该方法是对（3）中半经验方法的补充。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 目录
• 第1章 文献综述
• 1.1 选题背景
• 1.2 生物素合成的现状和意义
• 1.3 生物素中间体手性内酯的合成进展
• 1.4 手性内酯合成方法的选择
• 1.5 论文的主要思路
• 参考文献
• 第2章 手性内酯的不对称合成研究
• 2.1 不对称合成的定义和表述
• 2.2 手性底物诱导合成手性内酯实验方案
• 2.3 酰氧基硼氢化钠还原环酐制备手性内酯
• 2.4 本章小结
• 参考文献
• 第3章 半经验方法在研究制备手性内酯机理分析中的应用
• 3.1 引言
• 3.2 理论化学计算
• 3.3 CACHE在硼氢化钠还原制备内酯的选择性研究中的应用
• 3.4 HYPERCHEM在硼氢化钠还原制备内酯的选择性研究中的应用
• 3.5 计算方法探讨
• 3.6 本章小结
• 参考文献
• 第4章 硼氢化钠还原环酰亚胺模型分子的量化机理以及立体选择性研究
• 4.1 引言
• 4.2 关于硼氢化钠还原羰基立体化学的各种解释与机理
• 4.3 模型分子还原的量化机理及立体化学研究
• 4.4 本章小结
• 参考文献
• 总结与展望
• 攻读学位期间发表的学术论文
• 致谢
• 附录1:部分重要中间体的谱图
• 附录2 部分反应过程HPLC图
• 附录3 部分计算的输入输出文件
• 附录4 内酯还原准备过程
• 附录5 计算过程的IRC数据