叶酸拮抗剂Alimta及其类似物的合成研究

论文摘要

吡咯并[2,3-d]嘧啶类叶酸拮抗剂Alimta是一种多靶向的抗癌药物,它能抑制至少五种叶酸依赖性酶:胸苷合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）、叶酰多聚谷氨酸合成酶（FPGS）、甘氨酰胺核糖核苷酸转甲酰酶（GARTF）及C1-四氢叶酸合成酶（C1-S）.。本文对Alimta进行了反合成分析,建立了合成该化合物的新方法,并对其合成进行了研究。以苯作为起始原料,经过Friedel-Crafts酰基化反应、黄鸣龙还原、皂化和酯化等合成了其关键中间体4-（4-乙氧基-4-氧正丁基）苯甲酸乙酯（6）,收率为36.6%。利用KBH4/LiBr对化合物进行选择性还原得到4-（4-羟基正丁基）苯甲酸乙酯（7）,以PCC氧化化合物7得产物醛,再用DDBA溴化而合成出溴代醛,它能和2,6-二氨基-4-羟基嘧啶进行环合反应合成4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸乙酯（10）,通过皂化得到相应的羧酸形式11。以DEPC作为偶合试剂,使化合物11与谷氨酸二乙酯盐酸盐进行偶合,可得到化合物N-{4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯（12）,该化合物经皂化反应后再酸化处理即可得到我们的目标产物Alimta。总收率4.8%。此外我们还设计了Alimta类似物并对其合成进行了研究。以N-Cbz-L-谷氨酸为起始原料,通过多聚甲醛,在对甲苯磺酸的催化下,形成噁唑烷酮中间体,对谷氨酸α-位羧基加以保护。该中间体以PCl3为偶合试剂,与对氨基苯甲酸甲酯作用合成出L-4-[3-[3-（苄氧羰基）-5-氧-1,3-噁唑烷-4-基]丙酰胺基]苯甲酸甲酯（15a）,15a在甲醇钠的甲醇溶液中开环,再经过Pd-C脱Cbz保护可获得N5-（4-甲氧羰基苯基）-L-谷氨酸甲酯（17a）,再用DEPC为偶合试剂,17a和化合物11偶合,我们得到了N2-[4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-N5-（4-甲氧羰基苯基）-L-谷氨酸甲酯（18a）。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 第一章 文献综述
• 1.1 叶酸代谢途径中各种酶及抑制剂
• 1.2 Alimta 及相关的合成方法
• 第二章 叶酸拮抗剂Alimta（MTA）及谷氨酸侧链修饰类似物的合成
• 2.1 Alimta（MTA, LY 231514）的合成
• 2.2 谷氨酸侧链修饰类似物的合成
• 第三章 实验部分
• 3.1 原料规格及来源
• 3.2 分析仪器
• 3.3 Alimta 的合成
• 3.4 谷氨酸侧链修饰及Alimta 类似物
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 Alimta 全合成的实验结果与讨论
• 4.2 谷氨酸侧链修饰的Alimta 类似物的合成
• 第五章 结论
• 参考文献
• 博士期间发表论文情况
• 致谢