非环化多糖介质毛细管电泳手性拆分西酞普兰对映体

论文摘要

毛细管电泳拆分手性药物对映体是利用对映体与手性选择剂相互作用后表现的迁移行为差异来进行的。拆分手性药物对映体是否成功,首先取决于手性选择剂的性能。非环化多糖是一种新型的毛细管电泳手性选择剂,对药物对映体具有广泛的手性选择性。虽然学术界对非环化多糖有了初步的认识和应用,但将其用于毛细管电泳手性拆分并不久,而且使用的非环化多糖种类也很有限。鉴于此,本论文以可溶性淀粉、糊精、麦芽糖、葡萄糖和蔗糖为非环化多糖的代表化合物,较为系统的研究它们作为毛细管电泳手性选择剂对西酞普兰及其中间体的手性分离,并探讨糖单元数和糖单元间连接方式对手性分离的影响。首先以可溶性淀粉这种多糖作为手性选择剂,成功实现了西酞普兰对映体的手性分离。研究中考察了可溶性淀粉浓度、缓冲溶液种类、离子强度与缓冲溶液pH 值以及有机添加剂、运行电压等对分离的影响,进行了实验条件的优化。确认了西酞普兰对映体在电泳拆分中的出峰顺序,得到两对映体与可溶性淀粉相互作用的强弱。以另一种分子量相对于可溶性淀粉更小的多糖—糊精作为手性选择剂,研究其对西酞普兰对映体的分离性能。研究了糊精浓度、缓冲体系离子强度和pH、分离电压等对对映体分离的影响。在优化的实验条件下,考察了西酞普兰消旋体及各对映体的线性范围和检测限,并测定了右旋西酞普兰原料药中左旋异构体的含量,建立起西酞普兰消旋体及各对映体定量分析的毛细管电泳方法。进一步考察了多糖的糖链长度和糖单元连接方式对西酞普兰对映体手性分离的影响,以麦芽糖、葡萄糖、蔗糖为手性选择剂拆分西酞普兰对映体,在研究的毛细管电泳拆分条件下,仅麦芽糖对西酞普兰对映体有手性识别作用,而葡萄糖和蔗糖则对西酞普兰对映体无拆分能力。利用糊精的手性拆分性能,将其用于西酞普兰中间体对映体的分离。考察了西酞普兰中间体消旋体及其各对映体的检测响应与浓度范围,建立起西酞普兰中间体消旋体及其各对映体分离分析与定量研究的毛细管电泳方法,这对生产过程中的质量控制具有积极的作用。综合研究结果,本论文中提出了一些非环化多糖可能的手性识别机理。对进一步阐明详细的识别机理具有一定的意义,同时也为预测此类多糖对新手性药物的分离可能性提供了基础。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 1 手性药物的毛细管电泳拆分理论与概况
• 1.1 手性现象与手性药物的生物活性
• 1.2 毛细管电泳及其手性拆分原理
• 1.2.1 毛细管电泳理论基础与特点
• 1.2.2 毛细管电泳手性拆分原理与理论推导
• 1.3 毛细管电泳手性拆分中的各种手性选择剂
• 1.3.1 环糊精及其衍生物
• 1.3.2 非环化多糖
• 1.3.3 手性冠醚
• 1.3.4 蛋白质
• 1.3.5 大环抗生素
• 1.3.6 手性表面活性剂
• 1.3.7 配体交换试剂
• 1.3.8 手性离子对试剂
• 1.3.9 手性杯芳烃
• 1.3.10 二元手性选择剂体系
• 1.3.11 小结
• 1.4 本课题研究的目的与意义
• 2 可溶性淀粉介质中西酞普兰对映体的毛细管电泳分离
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 仪器与试剂
• 2.2.2 实验方法与步骤
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 手性选择剂种类对分离的影响
• 2.3.2 可溶性淀粉浓度对分离的影响
• 2.3.3 缓冲溶液pH 对分离的影响
• 2.3.4 背景电解质种类和浓度对分离的影响
• 2.3.5 运行电压对分离的影响
• 2.3.6 有机添加剂对分离的影响
• 2.3.7 检测波长的确定
• 2.3.8 西酞普兰对映体的手性分离与对映体的指认
• 2.4 小结
• 3 糊精介质中西酞普兰的毛细管电泳手性分离与定量测定
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 仪器与试剂
• 3.2.2 实验方法与步骤
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 糊精浓度对分离的影响
• 3.3.2 缓冲溶液pH 对分离的影响
• 3.3.3 背景电解质浓度对分离的影响
• 3.3.4 运行电压对分离的影响
• 3.3.5 毛细管内径对分离的影响
• 3.3.6 西酞普兰对映体的手性分离与对映体的指认
• 3.4 S-（+）-CIT 对映体的含量测定
• 3.4.1 线性范围与检测限
• 3.4.2 S-（+）-CIT 样品中的异构体测定
• 3.5 小结
• 4 麦芽糖介质中西酞普兰对映体的毛细管电泳分离
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 仪器与试剂
• 4.2.2 实验方法与步骤
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 麦芽糖浓度对分离的影响
• 4.3.2 其它实验条件对分离的影响
• 4.3.3 蔗糖、葡萄糖介质下CIT 对映体的分离考察
• 4.3.4 西酞普兰对映体的手性分离与对映体的指认
• 4.4 小结
• 5 糊精介质中西酞普兰中间体对映体的毛细管电泳分离
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 仪器与试剂
• 5.2.2 实验方法与步骤
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 手性选择剂种类对分离的影响
• 5.3.2 糊精浓度对分离的影响
• 5.3.3 缓冲溶液pH 对分离的影响
• 5.3.4 背景电解质浓度对分离的影响
• 5.3.5 运行电压对分离的影响
• 5.3.6 西酞普兰中间体的手性分离与对映体的指认
• 5.4 CIT 中间体的线性范围与检测限
• 5.5 小结
• 6 非环化中性多糖作为手性选择剂的拆分机理探讨
• 7 结论与展望
• 7.1 结论
• 7.2 展望
• 致谢
• 参考文献
• 附录:作者在攻读硕士学位期间发表及待发表的论文目录