论文摘要
目的颅内动脉瘤（intracranial aneurysm,IA）主要是由动脉管壁局部缺陷和管腔内压力增高而发生。其破裂可引起的蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）,发病率为18—23/10万,在脑血管意外病人中占第三位,仅次于脑血栓和高血压脑出血。颅内动脉瘤可以发生于任何年龄,儿童及青年发病较少,多在40-60岁之间。另外,颅内动脉瘤患者女性略多于男性,绝经后女性发病率高于绝经前女性。吸烟,酗酒,高血压,高血脂,高血糖均是颅内动脉瘤的危险因素。动脉瘤性蛛网膜下腔出血是一种高致残率和高死亡率疾病,约12%病人在接受治疗前就死亡,40%住院病人死于出血后一个月内,大于1/3的患者遗留有严重的神经功能障碍,只有少部分预后较好。尸体解剖和血管造影的研究评估未破裂动脉瘤的发生率为2.7—6.5%。流行病学调查显示,部分颅内动脉瘤患者呈现家族性发病倾向,同时还发现颅内动脉瘤可与免疫性疾病、遗传性结缔组织病、系统性疾病并发,说明遗传因素在颅内动脉瘤的发生中起着重要作用。在发病学上颅内动脉瘤被认为是多种遗传因素和多种环境因素共同作用的多基因疾病,情形复杂不易掌控,因其既不符合常染色体显性遗传和隐性遗传,也不符合X连锁遗传,基因定位结果往往差异较大,因此对颅内动脉瘤的发病机理尚不十分清楚,增加了针对病因治疗的难度。目前多基因疾病的遗传学研究主要是连锁分析和关联研究,关联研究又分为等位基因关联和连锁不平衡分析。随着近年人类基因组完整序列的成功获取、国际人类基因组单体型图计划的实施、大量单核苷酸多态性（single nucleotidepolymorphisms,SNP）标记的使用以及基因芯片和微阵列的快速发展和应用,进一步促进了对DNA变异的分析和对大多数多基因疾病易感基因的定位和克隆的研究。因易感基因的特点是基因的变异本身并不直接导致疾病的发生,只是造成机体患病的潜在危险性增加,一旦外界有害因素介入,即可导致疾病,故易感基因的定位意义重大。众多国内外学者利用各种研究方法,先后检测出了颅内动脉瘤的易感基因,共十余种之多,包括胶原基因、肿瘤坏死因子受体基因、弹力蛋白基因等,并进行了定位。但是在不同种族、不同民族及不同人群中的研究报告并不一致,存在巨大差异,甚至是相反结论,从此可以看出颅内动脉瘤病因的不定性。迄今能揭示多基因改变与一些疾病如心脏疾患、糖尿病、哮喘及精神分裂等易感性联系的,非SNP莫属,并具有快速、高效、准确等特点,有着良好广阔的发展前景。因此,寻找和研究SNP已成为人类基因组计划的内容和目标,发现这些与常见疾病相关的DNA序列上的多态位点,是了解引起人类疾病复杂原因的最重要途径之一。随着分子遗传学的不断发展,各种研究手段的应用使得能够在最大限度范围内找到包括颅内动脉瘤在内的多基因疾病的发病机制成为可能,从而为颅内动脉瘤易感基因的确定,易感人群的筛选,早期诊断和治疗提供了分子学基础,对于不断提高疾病检出率,提高患者生存率和生存质量,具有重要的意义。方法1、散发颅内破裂动脉瘤流行病学研究应用病例对照研究,对100例散发颅内破裂动脉瘤患者及116例对照者进行流行病学调查,采用卡方检验及多元Logistic回归分析方法进行各相关危险因素的多因素分析。2、COL1A2、COL4A1、TNFRSF13B基因及微卫星位点D7S2421的单核苷酸多态性与散发颅内破裂动脉瘤的关联分析随机筛选100例无亲缘关系的散发颅内破裂动脉瘤患者和116例无亲缘关系的对照者,提取静脉血全基因组DNA,采用聚合酶链反应-限制性酶切片段长度多态性方法,检测COL1A2基因SNP rs42524 G＞C,COL4A1基因SNP rs3783107C＞T,TNFRSFl3B基因SNP rs11078355G＞A及微卫星位点D7S2421 SNPrs6465976of G＞A四个功能性位点基因型频率的组间差异,应用SPSS13.0软件进行统计学分析,检验各基因与散发颅内破裂动脉瘤之间的相关性。3、东北地区散发颅内破裂动脉瘤患者COL1A2、COL4A1、TNFRSF13B基因及微卫星位点D7S2421单核苷酸多态性的临床意义随机筛选100例无亲缘关系的散发颅内破裂动脉瘤患者,提取静脉血全基因组DNA,采用聚合酶链反应-限制性酶切片段长度多态性（polymerase chainreaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP）方法,结合临床特点,对COL1A2基因SNP rs42524 G＞C,COL4A1基因SNP rs3783 107 C＞T,TNFRSF13B基因SNP rs11078355G＞A及微卫星位点D7S2421 SNP rs6465976ofG＞A进行基因型频率分析,并进行卡方检验（chi square test,χ2 test）,计算P值（P value）,比值比（odds ratio,OR）及95%可信区间（95%confidence interval,95%CI）,分析散发颅内破裂动脉瘤临床特点与上述各基因单核苷酸多态性的相互关系。结果1、散发颅内破裂动脉瘤的流行病学研究在100例散发颅内破裂动脉瘤患者中,63%在40-59岁之间;在病例组与对照组之间的单因素分析显示,性别差异具有明显不同,（P=0.036,OR=1.794,95%CI 1.036-3.107）,女性多于男性;在吸烟方面两组之间的差异具有统计学意义（P=0.005,OR=2.327,95%CI 1.280～4.231）;空腹血糖的增高和高血压与颅内动脉瘤的发生密切相关（P＜0.001,OR=4.114,95%CI 2.310-7.329;P=0.005,OR=2.161,95%CI 1.252-3.729）。而Logistic回归多因素加权分析在调整其他因素后,性别仍有明显差异（P＜0.001,OR=9.435,95%CI 3.403-26.163）;在吸烟方面两组之间的差异具有统计学意义（P＜0.001,OR=0.098,95%CI 0.035～0.275）。空腹血糖的增高和高血压仍与颅内动脉瘤的发生明显相关（P＜0.001,OR=4.019,95%CI2.125-7.877;P=0.016,OR=2.195,95%CI 1.158-4.159）。2、COL1A2、COL4A1、TNFRSF13B基因及微卫星位点D7S2421的单核苷酸多态性与散发颅内破裂动脉瘤的关联分析病例组（散发颅内破裂动脉瘤组）与对照组（非动脉瘤组）之间的COL1A2基因SNP rs42524 G＞C、COL4A1基因SNP rs3783107 C＞T、TNFRSF13B基因SNPrs11078355G＞A及微卫星位点D7S2421 SNP rs6465976 G＞A基因多态性的分布均符合Hardy-Weinberg equilibrium规律,其中COL1A2基因SNP rs42524 G＞C、及TNFRSF13B基因SNP rs11078355G＞A基因型频率在病例组与对照组之间有统计学意义（χ2=9.727,P=0.002,OR=2.479,95%CI 1.392-4.414;χ2=4.506,P=0.034,OR=1.870,95%CI 1.046-3.345）。3、东北地区散发颅内破裂动脉瘤患者中COL1A2、COL4A1、TNFRSF13B基因及微卫星位点D7S2421单核苷酸多态性的临床意义该研究评价了COL1A2基因SNP rs42524 G＞C、COL4A1基因SNP rs3783107C＞T、TNFRSF13B基因SNP rs11078355G＞A及微卫星位点D7S2421 SNPrs6465976 G＞A各基因型与颅内动脉瘤临床特点之间的关系（1）在散发颅内破裂动脉瘤患者中,COL1A2基因SNP rs42524 G＞C基因型与性别、年龄、血压、血糖及Fisher分级的临床特点无相关性,但是,在Hunt&Hess分级＞Ⅲ级的患者中,COL1A2 SNP rs42524 GC+CC基因型明显高于GG基因型（P=0.001,OR=9.265,95%CI 2.546-33.708）。（2）COL4A1基因SNP rs3783107 C＞T基因型与性别、年龄、血糖及Hunt&Hess分级的临床特点无相关性,但是,在血压≥140/90mmHg的患者中,COL4A1 SNP rs3783107 CT+TT基因型明显高于CC基因型（P=0.035,OR=2.538,95%CI 1.056-6.100）;另外,在Fisher分级＞Ⅱ级的患者中,COL4A1 SNP rs3783107CT+TT基因型也明显高于CC基因型（P=0.009,OR=5.000,95%CI 1.378-18.148）。（3）TNFRSF13B基因SNP rs11078355G＞A基因型与性别、血压、血糖、Hunt&Hess分级、Fisher分级的临床特点无相关性,但是,在年龄≥65岁的患者中,TNFRSF13B基因SNP rs11078355 GA+AA的基因型频率高于GG的频率（P=0.004,OR=9.771,95%CI 1.897-50.329）。（4）微卫星位点D7S2421 SNP rs6465976 G＞A基因型与性别、年龄、血糖及Fisher分级的临床特点无相关性,但是,在血压≥140/90mmHg的患者中,微卫星位点D7S2421 SNP rs6465976 GA+AA的基因型频率明显高于GG的频率（P=0.026,OR=2.513,95%CI 1.105-5.712）:另外,在Hunt&Hess分级＞Ⅲ级的患者中,微卫星位点D7S2421 SNP rs6465976 GA+AA的基因型频率也明显高于GG的频率（P=0.008,OR=4.333,95%CI 1.401-13.401）。结论1、散发颅内破裂动脉瘤好发于40—59岁之间;女性、吸烟、空腹血糖增高及高血压是颅内动脉瘤发生及发展的危险因素。2、COL1A2基因SNP rs42524 G＞C与TNFRSF13B基因SNP rs11078355G＞A与中国东北地区散发颅内破裂动脉瘤具有明显相关性,COL1A2基因和TNFRSF13B基因是散发颅内破裂动脉瘤的候选易感基因。3、在散发颅内破裂动脉瘤患者中:（1）COL1A2基因SNP rs42524 G＞C的等位基因C有可能提高患者的Hunt&Hess分级,可能是加重颅内破裂动脉瘤患者病情的重要危险因素:（2）COL4A1基因SNP rs3783107 C＞T的等位基因T有可能是在高血压患者中导致颅内动脉瘤的危险因素,同时还有可能提高患者的Fisher分级程度。（3）TNFRSF13B基因SNP rs11078355G＞A的等位基因A有可能是在老年人中除外老年性疾病（如:高血压,糖尿病）导致颅内动脉瘤的独立危险因素。（4）微卫星位点D7S2421 SNP rs6465976 G＞A的等位基因A有可能是在高血压患者中导致颅内动脉瘤的危险因素,同时还有可能提高患者的Hunt&Hess分级程度,加重患者的病情。
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