张云梅张宏赵燕庞明杰吴泳昕赵冲闻江雄周秀莉
(云南省第一人民医院心内科650032)
【摘要】目的：比较替格瑞洛与氯吡格雷在急性非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者经皮冠脉内介入治疗（PCI）后的有效性。方法：回顾性分析2013年2月-2013年9月于云南省第一人民医院及地州医院共4家医院进行诊治的急性非ST段抬高心肌梗死患者共128例，分别使用替格瑞洛和氯吡格雷，记录患者的基线资料、治疗情况，并随访3月，比较两组患者30天主要心血管不良事件（MACE）发生率，并观察出血、药物相关的呼吸困难、室性停搏发生情况。结果：相对氯吡格雷而言，替格瑞洛组30天MACE发生率低于氯吡格雷（p<0.05），替格瑞洛组轻微出血发生率高于氯吡格雷组，而其他不良反应两组间屋差异。结论：替格瑞洛可以更好减少NSTEMI患者60天MACE事件，安全性相当。
【关键词】替格瑞洛氯吡格雷急性非ST段抬高心肌梗死疗效安全性
【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）02-0395-02
NSTEMI患者冠脉内血栓主要是以血小板为主的“白血栓”，血小板活化和凝血系统激活是非ST段抬高急性心梗病理生理机制的关键环节[1]。造影显示，NSEMI多表现为多支病变，常需要植入多枚支架，而支架植入本身容易引起内皮损伤，血小板黏附，导致PCI术后再发心血管事件[2，3]。
因此，抗血小板治疗对于预防NSTEMI患者PCI术后不良事件发生具有重要意义。氯吡格雷自1997年应用临床以来，可显著降低ACS和PCI后各类缺血事件的发生率［4-5］，由于CYP2C19基因多态性，患者对氯吡格雷的反应存在明显的个体差异，部分患者即使长期、足量使用氯吡格雷等抗血小板药物，仍有血栓、心源性猝死等严重不良心脏事件的发生[6]。替格瑞洛作为新的P2Y12受体拮抗剂，为活性药物，可逆性结合ADP受体，既往临床实验表明，替格瑞洛可以更好的降低心血管事件的发生。但目前国内关于替格瑞洛的临床研究尚少。本研究旨在回顾性分析替格瑞洛与氯吡格雷在急性非ST段抬高心肌梗死患者的有效性观察。
1临床资料及研究方法
1.1一般资料
回顾性选取2013年2月-2013年9月于云南省第一人民医院及地州医院共4家医院进行诊治的急性非ST段抬高心肌梗死患者共128例，其中使用替格瑞洛+阿司匹林双抗血小板治疗62例，氯吡格雷+阿司匹林双抗血小板治疗66例。两组患者一般情况如表1所
表1患者一般资料
替格瑞洛组（n=62）氯吡格雷组（n=66）P值年龄54.2±12.553.9±12.5>0.05性别男性45（72.5%）48（72.7%）>0.05女性17（27.4%）18（27.2%）>0.05BMI23(13–39)25(13–40)>0.05既往史糖尿病21（33.8%）19（28.8%）>0.05高血压43（69.3%）49（74.2%）>0.05高脂血症57（91.9%）56（84.8%）>0.05COPD9（14.5%）7（10.6%）>0.05吸烟24（38.7%）25（37.8%）>0.05合并用药阿司匹林62（100%）66（100%）>0.05ACEI/ARB39（62.9%）42（63.6%）>0.05受体阻滞剂50（80.6%）48（72.7%）>0.05他汀类52（83.9%）53（80.3%）>0.05病变支数单支18（29.0%）23（34.8%）>0.05双支20（32.3%）25（37.9%）>0.05三支24（38.7%）18（27.3%）<0.05使用DES比例60（96.8%）65（98.5%）>0.051.2研究方法两组患者入院时均给予阿司匹林100mgqd口服治疗。替格瑞洛组PCI术前给予替格瑞洛180mg负荷剂量，术后给予替格瑞洛90mgbid+阿司匹林100mgqd口服维持；氯吡格雷组PCI术前给予氯吡格雷300mg负荷剂量，术后给予氯吡格雷75mgqd+阿司匹林100mgqd口服维持。两组患者均随访60天，观察两组间主要心血管不良事件（MajorAdverseCardiovascularEvents，MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死和靶血管再次血运重建），并且观察药物相关不良反应，包括出血、药物相关的呼吸困难发生情况。严重出血包括:致命性出血、血红蛋白下降至50g/L、引起严重低血压要求静注升压药物或外科手术、颅内出血症状、输血4个单位或以上。轻微出血是指除严重出血以外的其他出血情况[6]。
1.3统计学处理:采用SPSS16.0软件统计数据。计数资料用百分率表示，进行χ2检验；计量资料采用均数±标准差表示，进行t检验；以p<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.2两组间MACE事件发生率:
随访60天，两组间心源性死亡、非致死性心肌梗死和靶血管再次血运重建发生率见表2，替格瑞洛组MACE事件累计发生率均低于氯吡格雷组，两组间有显著性差异(P<0.05)。
2.2安全性指标两组间未观察到严重出血事件，替格瑞洛组观察到7例轻微出血（2例鼻出血，5例皮下瘀点）高于氯吡格雷组的5例轻微出血（1例鼻出血，4例皮下瘀点），p<0.05（见表3）。此外，替格瑞洛组使用7天，1例患者主诉头晕，排除脑部及前庭病变，考虑药物不良反应，停用替格瑞洛改用氯吡格雷后症状缓解。两组间均为观察到药物相关的呼吸困难及室性停搏。3讨论血小板在动脉血栓形成、动脉粥样硬化病变过程中扮演着重要角色，抑制血小板激活、粘附、聚集可有效改善急性冠脉综合征症状[7，8]。PCI是目前ACS急救措施中最为重要的治疗手段，药物洗脱支架（DES）的发明减少了PCI患者术后再狭窄和再次血运重建的风险，但同时也带来了新的问题，植入DES引起的血管内皮损伤、内膜延迟愈合，血小板的活化，大大增加了支架内血栓形成的风险[9]。抗血小板聚集治疗是PCI术后预防血栓形成的重要措施，阿司匹林、氯吡格雷是目前临床常用的口服抗血小板药物，两种药物单独应用于冠心病的疗效已得到较多循证实验的临床证实[10]。自1966年开始，人们已经开始意识到不同个体对抗血小板药物的反应存在差异。将对氯吡格雷使用低反应的现象，称为“氯吡格雷低反应性”（Clopidogrelresistant，CR）。有关其发生机制尚不明确，推测基因多态性是其中一个重要的机制[11]。对于考虑存在氯吡格雷抵抗的患者，研究着考虑通过增加氯吡格雷剂量已达到抵消抵抗作用，但CURRENT-OASIS7研究显示[12]，600mg相较300mg负荷剂量的氯吡格雷仍不能下降心血管事件的发生，因此需要寻找更强效，人群变异性小的抗血小板药物。
替格瑞洛为新型P2Y12受体拮抗剂，具有更快更强的抗血小板能力，且为活性药物，不需要肝酶代谢形成活性产物，因此不存在由于CYP2C19基因多态性而导致的氯吡格雷抵抗或氯吡格雷低反应性[13]。PLATO研究中发现[6]，使用替格瑞洛1年可以将心血管死亡/心梗/卒中发生的复合重点事件降低16%。在基因亚组中也发现[14]，无论是否存在等位基因缺失，替格瑞洛组复合事件发生率低于氯吡格雷组，交互p值大于0.46，即在氯吡格雷使用的患者中，无论是否存在等位基因缺失，组间均无差异。对于临床中已经使用氯吡格雷但仍然出现支架内血栓的患者，高度怀疑存在氯吡格雷低反应性，使用替格瑞洛可能可以减少再次支架内血栓的发生。PLATO研究支架内血栓亚组结果显示[15]，替格瑞洛相对氯吡格雷而言，能降低不同定义及不同时期的支架内血栓的发生率。
本观察中发现，使用替格瑞洛抗血小板治疗后60天，MACE事件发生率明显低于氯吡格雷（p<0.05），考虑这与替格瑞洛能够更强效的抑制抗血小板聚集能力相关，在心血管死亡事件方面，替格瑞洛组在人数上少于氯吡格雷组，但没有观察到统计学差异，可能由于发生病例数过少相关。在替格瑞洛的2期和3期临床研究中，观察到有呼吸困难和室性停搏的不良事件，在本研究中未发现上述两种不良反应，可以在今后的临床观察中再继续注意此类事件的发生。在出血方面，两组均未观察到严重出血，但在轻微出血方面替格瑞洛组高于氯吡格雷组，因此在本身有出血倾向的患者中，应加强观察及随访。在本研究中，观察到1例患者主诉头晕，排除脑源性、前庭功能障碍导致的头晕后，考虑由于替格瑞洛引起，停用替格瑞洛改用氯吡格雷后症状缓解，此原因待进一步了解。
目前，替格瑞洛作为新型的P2Y12受体拮抗剂，临床短期观察疗效好，能够有效的减少60天MACE事件的发生，且未观察到更多的严重出血事件，安全性好。但本研究例数有一定局限性，尚需要进一步研究更加清楚该新药的疗效。
参考文献
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国家级自然科学基金.项目编号：31301456