论文摘要
研究背景与目的:大剂量甲氨蝶呤（MTX）是急性淋巴细胞白血病（ALL）重要的治疗药物,相同剂量的MTX用于不同患者产生的毒副反应各异,机制尚未阐明。MTX通过阻断叶酸代谢途径杀伤细胞,因此叶酸代谢途径的一些分子的遗传变异可能影响其毒副反应的产生。5, 10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸代谢途径的限速酶,研究发现其编码的基因存在单核苷酸多态性（SNPs）,其中编码区677C→T和1298A→C的突变可降低酶活性,影响了DNA的合成、修复以及甲基化,起到拮抗MTX作用。本研究第一部分选定MTHFR C677T和A1298C两个SNPs,观察此基因多态性对ALL患者HDMTX化疗产生毒副反应的影响。免疫监视紊乱是ALL重要的发病原因之一。CASP8对免疫细胞的生死至关重要,其遗传变异可能影响机体的免疫监视。CASP8基因启动子区存在6个核苷酸缺失（-652）的遗传变异,可以破坏一个转录因子Sp1的结合位点,降低CASP8的转录,减少T淋巴细胞的凋亡,增强免疫抗肿瘤作用。本研究的第二部分旨在探讨CASP8 -652 6N插入/缺失（ins/del）多态性与T-ALL发病风险的关系,为免疫状态的遗传变异影响T-ALL的发病提供依据。研究对象与方法:抽取44例ALL患者外周血提取基因组DNA,HDMTX化疗后按照WHO1981统一标准观察毒副反应,采用PCR-PRLP技术对MTHFE C677T和A1298C两个多态位点进行基因分型,卡方检验分析性别、年龄、白细胞记数、基因型以及等位基因在不同组间频率分布差异,非条件线性回归计算OR值和95%CI,分析基因型和ALL患者HDMTX化疗毒副反应的关系。经骨髓检查确诊的ALL患者118例,免疫组化方法进行T、B-ALL分型,T、B–ALL分别为病例组和对照组进行关联性研究。采用上述实验方法和统计方法分析CASP8 -652 6Nins/del多态性与T-ALL患病风险的关系。研究结果:1.MTHFR C677T基因型频率分布分别为MTHFR 677CC占34.9%,CT占30.2%, TT占34.9%;MTHFR A1298C基因型分布分别为MTHFR 1298AA占71.4%,AC占26.2%,CC占2.4%。2.MTHFR C677T有毒副反应的基因型频率分布分别为MTHFR 677CC占40%,CT占53.9%, TT占86.7%;无毒副反应的频率分布为MTHFR 677CC占60%,CT占46.1%,TT占13.3%,MTHFR C677T基因型频率分布在毒性反应的有无上差异显著（p=0.028）,携带CT和TT基因型患者发生毒副反应是CC基因型携带者的3.75倍（OR=3.75,95%:1～14,p=0.04）。3.MTHFR A1298C有毒副反应的基因型频率分布为MTHFR 1298AA占73.3% , AC占27.3%,无毒副作用的频率分布为MTHFR 1298AA占26.7%,AC占72.3%,CC占100%。CC例数极少,AA+CC联合计算,结果差异显著（p=0.006）,携带AC+CC基因型发生毒副反应只有AA基因型携带者的0.12倍（OR=0.12,95%CI:0.026～0.564,p=0.007）;4.MTHFR C677T各基因型间发生毒副反应的差异主要体现在恶心,呕吐等消化道症状上（p=0.002）,MTHFR A1298C各基因型间毒副反应的差异主要体现在骨髓抑制、口腔粘膜炎以及恶心、呕吐、腹泻方面;5.MTHFR 677TT基因型联合MTHFR 1298AA基因型与MTHFR 677CC基因型同时携带1298 T变异基因型的患者在毒副反应上差异显著（p= 0.018）,前者发生毒副作用可能性是后者的16.5倍（OR=16.5,95%CI:1.07～74.86）;6.CASP8 -652 6Nins/del遗传多态性在T-ALL中频率分布分别为ins/ins占78.9%,ins/del占15.8%,del/del占5.3%,在B-ALL中分布分别为ins/ins占43.8%,ins/del占45.0%,del/del占11.2%;CASP8?652 6N ins/del基因型频率在T、B-ALL组间分布差异显著（p=0.002）;7.携带CASP8?652 6Nins/del和del/del基因型患者发生T-ALL风险只有ins/ins基因型携带者的0.21倍（OR=0.21, 95%CI:0.085-0.508,p=0.0003）。研究结论:1.ALL患者HDMTX化疗后产生的毒副反应差异和MTHFR基因多态性密切相关。2.MTHFR 677TT基因型和/或1298AA基因型发生毒副反应的危险性显著增高。3.CASP8?652 6Nins/del多态性和T-ALL发病密切相关。4.CASP8?652 6Ndel遗传变异可减低T-ALL发病风险。
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