人乳头瘤病毒16E7 HLA-A2限制性CTL表位的穿膜肽疫苗设计及体外免疫学研究

论文摘要

随着社会的发展,性传播疾病（sexually transmitted diseases,STDs）发病率逐年增加,经生殖道传播和感染人乳头瘤病毒（human papillomavirus,HPV）正呈逐年上升趋势。HPV感染,尤其是高危型（包括16、18型等）感染是引起阴道、宫颈尖锐湿疣并最终导致阴道癌、宫颈癌的最常见型别,几乎100%宫颈癌和癌前病变、鳞状上皮病变中含有HPV-DNA。HPV的感染已成为全球关注的重大健康问题之一。然而,HPV感染后机体对其产生的免疫应答特别是细胞免疫,不能有效被激活以清除病毒,从而导致感染持续存在。可见清除HPV感染,尤其是高危型HPV,不仅可以减少性传播疾病的发生,还可明显降低相关肿瘤的发病率。目前临床广泛采用的治疗方法多是去除疣体和/或非特异性的免疫治疗方法,在短期内有一定的效果,但不能彻底有效清除细胞内的病毒,也不能有效控制复发。伴随对HPV病毒抗原的研究,治疗性疫苗成为抗HPV及相关肿瘤生物治疗研究的热点之一。以往研究表明:细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes,CTLs）介导的特异性细胞免疫在机体抗感染和抗肿瘤中起重要作用。因此有效激发特异性CTL应答是治疗性疫苗的重要目标。CTL通过其T细胞受体特异性识别抗原提呈细胞（antigen-presenting cells,APCs）（如肿瘤细胞）表面的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）-I类分子-肽复合物,然后自身得以活化,并最终通过多种机制杀死靶细胞。能与MHC-I类分子结合的短肽即为CTL表位。随着HPV的CTL表位相继被鉴定,使得基于CTL表位的肽疫苗成为HPV治疗性疫苗研制的重要方向之一。由于肽疫苗以天然氨基酸为原料,可通过全自动化学合成大规模生产,纯化和质控相当方便,而且对于机体相对安全,因此受到广泛重视并有极大发展空间。但由于存在免疫原性弱、半衰期短及不易被APC摄取等缺陷,肽疫苗很难在体内诱导出有效的CTL反应,故临床应用受到很大限制。为弥补不足,人们尝试采用多种方式对肽疫苗进行改造和修饰,如对与MHC-I类分子结合的锚点氨基酸进行置换、在多肽

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• 2限制性CTL 表位的穿膜肽疫苗设计及体外免疫学研究'>论文正文 人乳头瘤病毒16 E7 HLA-A₂限制性CTL 表位的穿膜肽疫苗设计及体外免疫学研究
• 前言
• 2 限制性 CTL 表位穿膜肽疫苗的设计及鉴定'>第一部分 人乳头瘤病毒16 型 E7 HLAA₂ 限制性 CTL 表位穿膜肽疫苗的设计及鉴定
• 前言
• 第一节 CPP-CTL 表位融合肽疫苗的设计、合成、纯化和鉴定
• 第二节 CPP-CTL 表位融合肽诱导产生特异性 CTL 效应的研究
• 讨论
• 参考文献
• 第二部分 CPP-CTL 表位融合肽疫苗 MHC-I 类抗原呈递动力学及呈递机制的初步研究
• 前言
• 第一节 CPP-CTL 表位融合肽疫苗的入胞效应研究
• 49-57/K^b 单克隆抗体的制备'>第二节 抗 E7_49-57/K^b单克隆抗体的制备
• 第三节 CPP-CTL 表位融合肽疫苗的 MHC-I 类抗原呈递动力学研究
• 第四节 CPP-CTL 表位融合肽疫苗的 MHC-I 类抗原呈递机制的初步研究
• 讨论
• 参考文献
• 第三部分 CPP-CTL 表位融合肽疫苗抗肿瘤免疫效应的实验研究
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 参考文献
• 全文结论
• 致谢
• 文献综述
• 文献综述一 穿膜肽 HIV Tat 蛋白的研究进展
• 参考文献
• 文献综述二 人乳头瘤病毒及其疫苗的研究进展
• 参考文献
• 博士期间发表文章和获得基金资助情况