一、TTV在急性黄疸性肝炎中的感染状态研究（论文文献综述）
潘学胜[1]（2021）在《METTL3通过miR-34a-5p/SIRT1轴在酒精性脂肪性肝炎中促进巨噬细胞焦亡》文中研究表明酒精性肝病（ALD）是欧洲和美国最流行的肝病之一,这种疾病可能是由长期每日饮酒超过一定的量（一般认为是超过40g纯酒精）引起的。其发病症状不典型,发病范围广,且没有有效的针对性治疗方式。ALD的病理过程包括单纯性脂肪变性、酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至发展为肝癌。其中酒精性脂肪性肝炎（ASH）在疾病进展中是重要的转折点,干预ASH的形成是预防和治疗ALD的重点。过往的研究发现,ALD中的肝脏炎症激活是由于肠道中LPS（脂多糖）通过门静脉进入肝脏或者全身性炎症因子上调导致的。近期的研究发现,肝细胞的凋亡释放的生物因子能够激活免疫细胞,这一发现致使肝细胞凋亡从ALD病理结果的层面上升到诱因。另外,也有文献报道,除凋亡之外,ALD的病理过程中还存在其他的细胞程序性死亡方式。细胞焦亡也是细胞程序性死亡方式之一,其由第一信号LPS和第二信号例如Nig（尼日利亚菌素）、ATP（三磷酸腺苷）诱导形成,由Caspase家族蛋白介导,特点是细胞焦亡过程中释放大量的IL-1β和IL-18,促进炎症的激活。1.肝脏巨噬细胞焦亡参与酒精性肝炎的疾病发生本实验探究了细胞焦亡在酒精性饮食喂养的ASH小鼠肝脏Kupffer细胞中的作用,实验结果显示ASH小鼠肝脏Kupffer细胞被激活,促进酒精性肝损伤,而细胞焦亡部分或者全部参与其中,提示不仅是肝细胞,免疫细胞的非程序性死亡方式也能够促进免疫过度反应的发生。2.SIRT1在体外抑制了小鼠骨髓巨噬细胞的焦亡SIRT1是一种组蛋白修饰的去乙酰化酶,大量的研究显示其具有抗炎、抗衰老、免疫调节以及代谢调节的功能。为此,我们研究了其是否能够缓解细胞焦亡介导的炎症因子过度释放。我们应用小鼠骨髓巨噬细胞在体外建立了细胞焦亡模型,通过SIRT1的过表达质粒和沉默SiRNA转染细胞,结果与我们的预期一致,SIRT1能够抑制细胞焦亡的产生。3.miR-34a-5p可以靶向并抑制SIRT1的表达从而在体外促进巨噬细胞焦亡有趣的是,SIRT1在小鼠ASH肝脏Kupffer细胞中的蛋白表达下降比例明显要低于mRNA的表达下降比例,我们猜想这一现象可能与蛋白质的降解或者翻译抑制有关。为此,我们通过5个数据库筛选预测出可能和SIRT1 mRNA 3’端结合的mi RNA,并通过实验验证了他们在肝脏Kupffer细胞中的表达,最终确定miR-34a-5p/SIRT1是调控细胞焦亡的关键。另外,我们采用了miR-34a-5p的mimics以及inhibitor转染小鼠骨髓巨噬细胞,验证了其对细胞焦亡的影响。4.METTL3通过促进miR-34a-5p的成熟从而介导巨噬细胞焦亡本课题组一直致力于研究肝脏疾病中的表观调控机制,课题组前期研究发现在肝纤维化中,m6A（N-6位甲基腺苷）的水平有异常升高,并且这一现象发生在促进mi RNA的合成和成熟,而不是mRNA的降解。我们发现在ASH肝脏Kupffer细胞也表现出异常高度的m6A水平,为了在ASH验证miR-34a-5p的成熟是否有m6A的参与,我们筛选了m6A相关的甲基化转移酶水平,并通过转染METTL3慢病毒验证其功能。总而言之,我们的研究突破性地将Kupffer细胞焦亡纳入了ASH疾病发生发展的过程中,并且提出METTL3能够通过调控miR-34a-5p/SIRT1轴调控Kupffer细胞的焦亡,为ALD的机制研究和新的作用靶点的发现提供了新的方向。
李悦[2]（2020）在《热打击诱导肝细胞释放外泌体并通过其内含物组蛋白激活巨噬细胞向M1表型转化》文中研究说明背景中暑（HS）是一种危及生命的疾病,肝脏是重症HS常见的主要损伤靶器官,大约31.9%的HS患者出现肝功能损害。而严重的HS-肝功能衰竭（ALF）死亡率>70%。然而,HS的肝损伤机制尚不明确。目前主流观点认为肝细胞的原发物理化学损伤为后,启动肝脏中免疫细胞（如巨噬细胞）继发的失衡的炎症反应,扩大损伤。外泌体是一种新的细胞间通讯机制,研究表明非酒精性脂肪性肝炎及酒精性肝炎中,肝细胞分泌外泌体数量增加,其含有独特内含物并具有促炎作用,能活化巨噬细胞,促使M1表型转化,进一步加重肝脏炎症反应。目的探讨热打击后肝细胞外泌体的释放,其是否能被巨噬细胞摄取并介导其向促炎的M1表型转化,在体内是否也通过促进巨噬细胞炎症表型介导肝损伤及肝脏炎症。另外通过蛋白质谱筛选HS肝细胞外泌体感兴趣的内含物,验证其在介导外泌体促炎功能的作用,及在供体细胞的富集机制与在受体细胞的作用机制。最后在临床研究中验证血浆外泌体中目标蛋白对中暑合并肝损伤的早期诊断及预后评估效能。方法1.通过超高速梯度离心法分离HepG2肝细胞上清、动物及中暑患者血浆的外泌体,通过透射电镜、NTA鉴定外泌体形态及直径分析,Western-blot检测外泌体上特征性表面标记物CD9、CD63、CD81、Tsg-101及内质网指标gp96的表达。2.用PKH67荧光标记外泌体,通过直接吸收实验验证肝细胞外泌体被巨噬细胞的摄取。3.通过流式细胞术分析巨噬细胞M1/M2表型表面标记物的表达。4.PCR方法测定巨噬细胞M1/M2相关炎症因子的mRNA水平。5.ELISA方法测定HS肝细胞外泌体、血浆外泌体、细胞上清及血浆中组蛋白H3水平,细胞上清及血浆中巨噬细胞M1/M2相关炎症因子水平。6.通过尾静脉注射外泌体（40ug）构建外泌体回输模型。7.尾静脉注射PKH-67标记的外泌体后取各脏器行冰冻切片,观察外泌体体内摄取;在肝脏中与F4/80标记的巨噬细胞共定位。6.肝组织的HE/MPO/F4/80染色检测肝损伤。7.试剂盒检测细胞上清及血浆中ALT、AST和LDH的含量。8.iTRAQ蛋白质谱分析HS后肝细胞外泌体蛋白表达谱的差异。9.通过共聚焦显微镜分析组蛋白在肝细胞的核转位、与TLR4、EEA1、Rab5、Rab7的共定位,PKH-67标记的外泌体与巨噬细胞EEA1、Rab5、Rab7、Lamp1的共定位。10.通过Western-blot分析肝细胞胞浆Alix、Tsg101、组蛋白H3,胞核组蛋白H3的表达。11.慢病毒构建组蛋白H3过表达的肝细胞株。12.siRNA敲低肝细胞组蛋白H3、TLR4、caspase-3、巨噬细胞网格蛋白、TLR9,及在体内敲低TLR9。13.全capase抑制剂抑制肝细胞凋亡,Nacrostatin抑制坏死性凋亡,TLR9激动剂（ODN1688）、TLR9抑制剂（ODN2088）、阴性激动剂（CpG-ODN）分别处理巨噬细胞,体内进行腹腔注射。外泌体抑制剂GW4869作用于巨噬细胞,体内尾静脉注射。14.体外THP-1细胞加入PMA刺激向巨噬细胞分化。15.氯磷脂质体腹腔注射清除体内巨噬细胞。17.HS肝细胞模型:肝细胞置于43℃、湿度60%孵箱中热打击1h,随后分别复温0、3、6、9小时;HS小鼠模型:C57小鼠置于42.5℃、湿度60%孵箱中热打击1h,随后分别复温0、3、6、9、12、24小时。18.结果处理采用SPSS 17.0统计软件,以百分比（%）、平均值±标准差（x±s）或中位数±25～75百分位数表示。两组均数的比较使用两独立样本t检验。相关性分析使用Pearson检验。统计值P<0.05,具有统计学意义。结果1.热打击诱导肝细胞释放大量外泌体,其通过内吞途径被巨噬细胞摄取并诱导巨噬细胞向M1表型转化1.1经超高速梯度离心法分离的肝细胞外泌体,无论从形态、直径分布,或是表面标记物的表达,均符合外泌体典型特征,且纯度较高;1.2热打击后肝细胞分泌外泌体数量增多,与肝细胞损伤程度呈正相关性;1.3肝细胞外泌体在体外可通过网格蛋白介导的内吞途径被巨噬细胞摄取,体内回输的外泌体也可被肝脏原位巨噬细胞摄取;1.4热打击后肝细胞外泌体在体外可激活巨噬细胞向M1表型的转化,在体内回输HS肝细胞外泌体可通过巨噬细胞的M1表型转化诱导肝脏损伤及肝脏炎症。2.热打击后肝细胞释放的外泌体中富含组蛋白,热打击诱导肝细胞内组蛋白核转位并通过结合内体系统上的TLR4受体装配至外泌体2.1通过iTRAQ技术分析,发现热打击显着改变了肝细胞释放外泌体中蛋白质内含物的组成,其中组蛋白H3为高表达前10位的蛋白质,并具有较强疾病相关性,筛选作为目标蛋白;2.2进一步验证了热打击后肝细胞来源的外泌体中组蛋白H3的富集,并与肝细胞损伤的程度呈正相关;2.3热打击后肝细胞外泌体中的组蛋白来源于细胞核,HS后组蛋白先从细胞核转位到细胞浆中,随后没有被降解而是释放到胞外,这一过程不依赖细胞的死亡;2.4胞浆中组蛋白通过结合内体系统上的TLR4受体被转运至MVB中,随后装载到外泌体中而释放;2.5外泌体中的组蛋白H3位于内部。2.6 HS后肝细胞外泌体组蛋白水平升高早于上清中游离态,小鼠HS模型血浆外泌体H3升高也早于游离H3。3.热打击后肝细胞将外泌体中组蛋白H3水平传递给巨噬细胞并通过TLR9受体激活其向M1表型转化3.1 HS肝细胞外泌体可将其内的组蛋白H3传递给巨噬细胞,体内回输的HS肝细胞外泌体中的组蛋白H3也可被肝脏摄取;3.2肝细胞与巨噬细胞间组蛋白的传递是直接通过蛋白传递的方式,而不是通过外泌体传递H3 mRNA或激活巨噬细胞内H3 mRNA转录的方式;3.3 HS肝细胞外泌体在体外促进巨噬细胞向M1表型转化及体内诱导肝损伤及炎症主要通过其内含物组蛋白H3所介导;3.4 HS肝细胞外泌体中组蛋白H3在体外及体内均通过TLR9受体介导促进巨噬细胞向M1表型转化及诱导肝损伤及炎症。4.重症中暑伴肝损伤患者血浆外泌体高表达组蛋白H3,其水平与病情严重程度相关且具有预后评判价值4.1重症中暑合并肝损伤（ALI）的发生率高达45.45%,其中虽大部分为轻度ALI,但严重ALI的发生率也不低,严重ALI的死亡率显着增高,住院时间延长,病情严重程度及合并其他脏器损害的发生率显着增加;4.2重症中暑患者血浆外泌体中组蛋白H3水平存在肝损伤的患者高于无肝损伤患者,重度肝损伤患者又高于轻度肝损伤患者;死亡患者显着高于存活者,且死亡患者随时间升高,而存活者降低;血浆游离组蛋白的变化不如外泌体组蛋白显着;4.3血浆外泌体中组蛋白H3水平与肝损伤评分（MELD）、疾病严重程度评分（APACHE Ⅱ）及器官功能衰竭评分（SOFA）均有显着正相关性;4.4血浆外泌体中组蛋白H3水平诊断重症中暑合并肝损伤或严重肝损伤的ROC曲线下面积高,辨别死亡患者的ROC曲线下面积也高,与传统指标ALT/AST/LDH相仿,且优于血浆游离组蛋白H3。结论1.热打击诱导肝细胞释放大量的外泌体,通过网格蛋白诱导的内吞途径被摄取并促进巨噬细胞向M1表型转化,其作用主要通过富集的内含物组蛋白H3所介导。2.热打击诱导肝细胞内组蛋白核转位到胞浆,通过内体系统上的TLR4受体进入MVB,转运到外泌体中,是不依赖细胞死亡的主动富集过程。3.HS肝细胞外泌体中组蛋白在体外及体内均通过TLR9介导促进巨噬细胞向M1表型转化,诱导肝损伤及炎症。4.重症中暑患者血浆外泌体富含组蛋白H3,是肝损伤潜在的良好预后标记物。
张新奇[3]（2020）在《IL-26通过调控TGF-β1/Smad2信号通路介导肝星状细胞的增殖和活化而促进肝纤维化》文中研究表明目的:肝纤维化（liver Fibrosis,LF）是肝脏对损伤刺激的异常修复过程,其特征表现为肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSC）的激活和细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的沉积。白细胞介素（interleukin,IL）是一类作用十分广泛的细胞因子,其在信息传递,免疫细胞激活与调节,T和B淋巴细胞活化、增殖与分化及炎症反应中起着十分的重要作用。越来越多的证据表明,IL通过调节HSC细胞的活化参与了LF的病理过程,包括IL-1β、IL-6、IL-7及IL-9等。IL-26属于IL-10细胞因子超家族,与类风湿关节炎和炎症性肠病发生发展密切相关。然而,IL-26在LF中的生物学功能仍不清楚。本研究旨在检测IL-26对LF的影响,分析其对HSC细胞增殖和活化的作用及可能的分子机制。方法:构建HBV-Tg转基因小鼠模型,连续2周通过尾静脉每天注射0.25μg/g的人IL-26重组蛋白,饲养8-10个月后,获取肝脏组织,采用苏木精-伊红（hematoxylin-eosin,HE）和马松（Masson）染色观察肝脏组织的LF情况。采用ELISA实验检测小鼠肝脏组织中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、IL-6、IL-10、基质金属蛋白酶-9（matrix metallopeptidase-9,MMP-9）及α平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA）的表达水平。体外分离并成功培养HSC细胞,采用饥饿疗法,将HSC细胞用无血清培养基培养24 h,随后分别给予0、50、100和200 pg/ml浓度的人IL-26重组蛋白刺激12 h,并采用细胞计数试剂盒（CCK-8）实验检测细胞增殖情况,采用流式细胞术检测细胞周期情况,采用Annexin V-FITC/PI双重染色检测细胞凋亡情况。采用实时荧光定量PCR分析HSC细胞中胱天蛋白酶3（caspase 3,CASP3）、Bcl2关联X蛋白（Bcl-2 associated X protein,BAX）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）及信号传导蛋白Smad2（SMAD family member 2）m RNA的表达水平。采用蛋白质印迹分析HSC细胞中上述基因及磷酸化Smad2（p-Smad2）蛋白的表达水平。采用ELISA实验检测HSC细胞中TNF-α、IL-6、IL-10、MMP-9及α-SMA蛋白的表达水平。统计学分析采用t检验或方差分析。结果:与对照组相比,尾静脉注射人IL-26重组蛋白促进HBV-Tg转基因小鼠LF,并显着增加肝脏组织中TNF-α、IL-6、IL-10、MMP-9及α-SMA蛋白的表达水平（P<0.05）。IL-26以剂量依赖的方式显着增加HSC细胞的增殖（P<0.05）。IL-26刺激呈剂量依赖性导致HSC细胞中S期比例升高,而降低G0/G1期比例（P<0.05）。在不同浓度的IL-26刺激组中,HSC细胞中G2/M期比例没有显着差异（P>0.05）。IL-26以剂量依赖的方式显着降低HSC细胞的凋亡（P<0.05）。IL-26以剂量依赖性方式显着下调CASP3和BAX m RNA的表达水平（P<0.05）。给予不同浓度的IL-26刺激后,HSC细胞中CASP3、cleaved CASP3和BAX蛋白的表达水平呈剂量依赖性下降（P<0.05）。IL-26以剂量依赖的方式显着诱导HSC细胞的活化,其机制主要通过增加IL-6、IL-10、TNF-a、MMP-9和α-SMA的m RNA及蛋白表达水平（P<0.05）。此外,IL-26以剂量依赖性方式上调HSC细胞中TGF-β1、Smad2及p-Smad2蛋白的表达水平（P<0.05）。结论:尾静脉注射人IL-26重组蛋白促进HBV-Tg转基因小鼠LF,并显着增加肝脏组织中TNF-α、IL-6、IL-10、MMP-9和α-SMA蛋白的表达水平。IL-26以剂量依赖性方式增加HSC细胞的增殖和活化促进LF。IL-26通过调控TGF-β1/Smad2信号通路介导肝星状细胞的增殖和活化促进HBV-Tg转基因小鼠LF。该研究揭示了IL-26在LF中的重要作用,并将为LF的治疗提供新的思路及潜在靶点。
呼怡菲[4]（2020）在《血浆置换治疗慢加急性肝衰竭患者的疗效及生存分析》文中研究指明背景与目的慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基础上,由各种诱因引起的以急性黄疸加深、凝血功能障碍为表现的综合征,可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症,以及肝外器官功能衰竭。慢加急性肝衰竭病情严重,并发症多,进展迅速,临床病死率极高。目前,临床上主要采用内科对症支持治疗为主,治疗周期长、费用高、生存率低。肝移植是公认的最有效的治疗方法,但由于肝源短缺、费用昂贵、术后护理等问题,只有少数患者可从中获益。人工肝支持系统便在这样的环境下应运而生,它通过暂时的替代衰竭肝脏的部分功能,为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。其中血浆置换因疗效确切、操作方便、设备要求简单,而成为国内过去几十年人工肝治疗的主流。本研究通过回顾性分析血浆置换治疗慢加急性肝衰竭的临床疗效,并对比同期接受内科综合治疗的患者,确定其治疗特点,并探讨影响慢加急性肝衰竭预后的有关因素,为其治疗慢加急性肝衰竭的临床应用提供依据。方法收集2015年7月～2019年6月郑州大学第一附属医院诊治的208例慢加急性肝衰竭患者的临床资料。其中血浆置换组94例,内科综合治疗组114例,随访90天。通过对比两组患者入院时和出院前的实验室指标、终末期肝病模型评分的变化,明确血浆置换治疗慢加急性肝衰竭的临床疗效;通过分析血浆置换治疗过程中出现的不良反应,明确血浆置换治疗慢加急性肝衰竭的安全性;通过对比两组患者28天、90天的短期病死率及90天平均死亡时间,并分析影响预后的相关因素,明确血浆置换的治疗特点和对生存结局的影响。本研究用SPSS22.0软件进行数据分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（（?））表示,组内治疗前后比较采用配对t检验,组间比较采用两独立样本t检验;非正态分布的计量资料以中位数和四分位间距[M（Q3-Q1）]表示,组内治疗前后比较采用WWilcoxon秩和检验,组间比较采用Mann—Whitney U检验;计数资料以率（%）表示,比较采用Pearsonχ2检验或Fisher确切概率法。应用单因素Logistic回归分析探讨影响预后的相关因素,将有差异的指标进一步进行多因素Logistic回归分析,明确影响慢加急性肝衰竭预后的独立影响因素。P<0.05表示差异有统计学意义。结果1.实验室指标 血浆置换组治疗后,血清总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、红细胞压积、血小板计数、终末期肝病模型评分均下降（P<0.05）;凝血酶原时间活动度、白蛋白、血清钠均升高（P<0.05）。2.不良反应 血浆置换治疗过程中共发生34次不良反应,包括过敏反应15次,寒颤10次,低血压5次,肢体麻木3次,抽搐1次。3.生存分析 随访28天,血浆置换组死亡30例,对照组死亡38例,对比两组28天死亡率,差异无统计学意义（P>0.05）。随访90天,血浆置换组死亡43例,对照组死亡51例,对比两组90天死亡率,差异无统计学意义（P>0.05）。血浆置换组90天平均死亡时间为18.7天,对比对照组15.9天,差异无统计学意义（P>0.05）。慢加急性肝衰患者的主要死因为多脏器功能衰竭,其次为感染和出血,对比两组患者死亡原因,差异无统计学意义（67.4%vs56.8%;20.9%vs29.4%;11.6%vs13.7%;P>0.05）。我们根据患者年龄、凝血酶原时间活动度值及是否合并肝性脑病,做分层分析,发现各亚组90天死亡率差异无统计学意义（P>0.05）。4.预后影响因素分析 经多因素Logistic回归分析显示低蛋白血症、肝性脑病≥Ⅱ级、肝肾综合征,为影响慢加急性肝衰竭预后的独立危险因素。结论1.血浆置换可以改善慢加急性肝衰竭患者的肝功能、凝血功能指标,降低终末期肝病模型评分。2.血浆置换是一种安全、有效的人工肝治疗模式,患者总体耐受性良好,主要的不良反应包括过敏、低血压、肢体麻木、抽搐。3.血浆置换无法改善慢加急性肝衰竭患者的短期生存结局。4.低蛋白血症、肝性脑病≥Ⅱ级、肝肾综合征为影响慢加急性肝衰竭预后的独立危险因素。
朱萍[5]（2020）在《重症酒精性肝炎的预后及感染评估》文中研究说明背景及研究目的:重症酒精性肝炎（SAH）多发生在酒精性肝炎或酒精性肝硬化基础上,临床上可出现肝衰竭或失代偿的表现,并发症多,短期病死率高。本研究的目的为:（1）比较不同肝病基础对SAH患者预后的影响以及不同预后评分对其短期预后评估的优劣;（2）探寻血中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）在酒精性肝硬化患者合并SAH中感染的预测价值;（3）筛选SAH合并慢加急性肝衰竭（ACLF）患者90天预后的主要危险因素,构建基线列线图和入院后第7天列线图预测模型,以期提供对SAH合并ACLF患者进行个体化预后评估,为肝移植干预时机提供依据。方法:（1）SAH患者按不同肝病基础分为三组:A组（无肝硬化组）、B组（代偿期肝硬化组）和C组（失代偿期肝硬化组）。统计患者的临床特征、并发症和28天病死率,使用Kaplan-Meier法绘制三组生存曲线,采用Long-rank检验比较生存率的差异。使用单因素和多因素Logistic回归分析,筛选与28天预后相关的危险因素。应用受试者工作特征曲线（ROC）比较不同预后评分对短期预后预测的优劣;（2）根据酒精性肝硬化合并SAH患者是否感染,分为感染组和无感染组,比较两组中各项指标;用广义相加模型进行平滑曲线拟合明确NLR与感染的关系:若二者间曲线拟合结果为非线性,则采用分段回归模型进行阈值效应分析;（3）应用COX回归分析寻找SAH合并ACLF患者90天预后的主要危险因素,构建基线及入院后第7天列线图评估患者的90天预后。采用ROC、C指数和校准曲线对模型的性能进行评价。结果:（1）经过筛选,SAH患者按照不同肝病基础分为A组27例,B组52例,C组91例。共有89名患者存在感染,其中53例（31.2%）患者在确诊为SAH时即存在感染,36例（21.2%）在住院期间出现感染。A组患者感染发生率为8/27（29.6%）,B组患者感染发生率为22/53（42.3%）,C组患者感染发生率为56/91（61.5%）,C组感染率高于A组（P=0.011）。A组、B组、C组患者的生存率分别为88.9%、80.8%和51.6%,三组有显着性统计学差异（P<0.001）。ROC曲线分析显示,MELD评分、MDF评分、GAHS评分、ABIC评分和CLIF-SOFA评分预测28天病死率的AUROC分别为0.584（0.493,0.676）、0.696（0.605,0.786）、0.644（0.554,0.735）、0.745（0.662,0.827）和0.795（0.726,0.863）。CLIF-SOFA与MDF评分、MELD评分、GAHS评分均有显着性差异（P<0.05）。CLIF-SOFA评分预测28天病死率的最佳阈值为8.5,敏感性为79.0%,特异性为67.9%。慢性肝病基础（P=0.0267）是28天预后的独立危险因素。（2）经过筛选,有143例酒精性肝硬化合并SAH患者纳入研究,根据感染情况,分为无感染组（n=69）和感染组（n=74）。NLR<13.37时,NLR每增长1.00,感染风险显着增加15%,OR=1.15,95%CI（1.04,1.27）,P=0.0065。（3）经过筛选,有96例SAH合并ACLF患者纳入研究,平均年龄为52.5±10.3岁,ACLF-1 15人,ACLF-2 66人,ACLF-3 15人,90天内死亡人数为66人（68.8%）。入院后第7天的器官衰竭、腹水分级、肝性脑病分级均较入院时严重;基线列线图预测90天预后的ROC面积为0.818,C指数0.728,入院后第7天列线图ROC面积为0.904,C指数0.756,二者比较有统计学差异（P=0.0468）。结论:（1）不同肝病基础的SAH具有不同的临床特征和短期预后,慢性肝病基础是SAH患者28天预后的独立危险因素。本研究还显示CLIF-SOFA评分系统能够很好预测SAH患者28天预后。（2）SAH伴感染的患者早期即存在NLR水平的显着升高,NLR在一定范围内与感染风险呈曲线正向相关,NLR是个预测酒精性肝硬化合并SAH患者发生感染的指标。（3）基线列线图和入院后第7天列线图都可以预测SAH合并ACLF患者的90天预后,而入院后第7天的列线图预测模型优于基线。
张美伦（Meilun Cheung）[6]（2014）在《中医腹诊在嗜肝性病毒病的临床应用研究》文中认为病毒是人类传染病的主要来源,超过400种病毒可令人致病,近年病毒性疾病的研究发展很快,也是医学研究热点之一,如病毒性肝炎、艾滋病仍严重威胁人类健康,而且又不断出现新发病毒和传播,病毒性疾病已涉及临床医学的各个领域,并发现许多非传染性疾病、肿瘤也与病毒感染有关。探索新的对策及诊治方法是二十一世纪全球医学的焦点之一,也是中医药踏入国际舞台的最佳切入点。近年,嗜肝病毒科是一组很引人注目的病毒家族,是由一个非常古老经过长期共同演化而来的病毒家族,具有极大的演化能力得以存留。嗜肝病毒侵袭宿主肝脏为特性,引起肝肿大的病理改变,是临床观察的重要依据。中医腹诊是古老而基础的诊断手法,有助临床医者捕捉早期病理信息、评价处方用药的疗效、了解脏腑功能状态,对于嗜肝性病毒病的肝肿大的临床判断有指导性意义,值得现今中西医者临床推广使用。近年,不少研究指中医腹诊能广泛用于内科,也应用于妇、儿、外伤等科,如何从个案摸索发展到针对某些专科病种,进行大、中样本的观察研究,以探讨腹诊在专病诊断治疗的特殊意义,是开展腹诊临床应用研究的重要内容。近十年,中医腹诊获注入新的元素,经过近代学者从文献理论、诊断标准的规范化、临床及专科应用、临床科研实验等进行了系统整理及研究,重新注入新命力。目的：本研究的方向是病毒病的中西医基础研究,从中医角度防治西医疾病,并以嗜肝性病毒病为切入点,包括危害性大的病毒性肝炎及一些容易被忽略又有嗜肝特性的病毒病,病理上有肝肿大为体征的特点。本研究是应用中医腹诊进行临床搜据及辅助诊断,在中医四诊基础上,中医腹诊能够及早捕捉嗜肝性病毒病患者的肝区浊音界异常及全身异常体征,以复方中药进行嗜肝性病毒病的防治,尤其在适用于临床症状不明显的乙肝病毒携带者,进行早期诊断及早期治疗,截断病情的发展,避免肝癌、肝硬化等发展,符合中医上工治未病的思路。1.探讨中西医学对嗜肝性病毒的认识。2.探讨中医腹诊对嗜肝性病毒病的临床应用。3.探讨中药复方「驱肝毒J治疗嗜肝性病毒病的临床疗效。4.探讨中药复方「驱肝毒」体内抗鸭乙肝病毒（DHBV）的实验研究方法：文献研究方面：（1）本研究回顾近二十年中医腹诊的文献研究,理解古老而富生命力的中医腹诊在现今医学的临床应用及价值,尤其在中医治疗肝病的重要性,突出中医治未病的概念。（2）本研究探讨了中西医学对嗜肝性病毒的理解及认识,从文献研究中寻找到中医温疫学对病毒疫邪的认识,同时探讨了现代医学对嗜肝性病毒及及嗜肝性病毒病的理解。临床总结方面：本研究的重心是以香港地区10000病例为临床统计数据,总结出应用中医腹诊中叩诊手法对嗜肝性病毒引致肝肿大的诊断意义,从中西医临床数据统计,指出肝区浊音界异常及临床体征的重要性,结合患者病史、主诉、病原学、化验指标而进行临床诊断,常能有理想满意的治疗效果,符合中医治未病的概念。实验研究方面：为探讨中药复方「驱肝毒」对嗜肝性病毒的疗效,本研究初步在广州中医药大学热带研究所动物实验研究室进行为期4周体内抗鸭乙肝病毒的实验研究。结果：本研究主要探讨中医腹诊在嗜肝性病毒病的临床应用,1.在临床方面,徒香港地区10000例的临床观察结果说明,发现临床在中医四诊基础上,加入中医腹诊及叩诊进行体格检查,有近九成患者肝区浊音界异常。中医腹诊能及早捕捉嗜肝性病毒病患者的体征,包括肝区浊音界的异常、胸腹壁的体征、唇舌象、皮肤关节等,从而进行早期中医分型、早期诊断和及时治疗,阻断病程的发展,符合中医上工治未病的思路。2.本研究初步观察,在经典复方上自拟「驱肝毒」治疗嗜肝性病毒病,有10000例肝区浊音界患者服用後,有81.2%患者可于3天内回缩肝浊音界至肋上位置,疗效理想。再进行有系统4-6周中药治疗,可达临床治愈,值得临床推广使用。3.动物实验研究初步发现,中药复方「驱肝毒」（颗粒剂型）对鸭乙肝病毒有抑制作用,对肝源性不同系统疾患提供一种治本方法。结论：本研究提倡「嗜肝性病毒病」的概念、中医分型及体查特征,尤适用于早期指标不明显、临床症状不显着的乙肝病毒携带者。并拟订「嗜肝性病毒病」的初步诊断依据,临床上很多常见病及多发病与嗜肝性病毒有密切的关系,提出「嗜肝性病毒是百病之源」,强调早期诊断可以截断病程的发展,避免做成误诊、漏诊和耽误早期治疗慢性肝病的机会,突出中医治未病的概念。临床医者应及早认识嗜肝性病毒病的概念及临床体征,应用中医治未病的概念,为肝病患者进行早期诊断,早期治疗,尤其是临床症状不显着的乙肝病毒携带者,减轻乙肝对社会的危害。中医及西医在病毒性疾病的防治工作上各有优势,西医注重寻根,找出病毒的类别,中医兼顾人体气血,从整体调整,在驱除邪毒之除,更能发挥机体的免疫力,对各种病毒感染性疾病有较肯定的效果。
陈永琳[7]（2013）在《CD49a在肝脏免疫系统中的表达和功能研究》文中研究指明整合素家族由不同的α链和β链非共价结合而成的异二聚体,与相邻细胞上的反受体或细胞外基质结合。整合素家族受体在炎症、天然免疫和适应性免疫中均发挥重要作用。CD49a,是α1βl整合素的α链,是细胞外基质中Ⅳ型胶原的主要受体。CD49a广泛表达于各种实质细胞和上皮细胞,在炎症反应中可被细胞因子上调表达,通过由胞外向胞内的信号传导通路激活与炎症反应相关的细胞功能。同时,CD49a也表达于免疫系统,在活化的NK细胞、NKT细胞、T细胞和巨噬细胞上表达。肝脏是一个重要的代谢器官,在蛋白、糖类和脂类代谢中十分重要。肝脏接受门静脉和肝动脉二重血液供应,静脉血与动脉血汇入肝窦中后,通过肝静脉离开肝脏。肝窦中存在大量的免疫细胞,Ⅳ型胶原在肝脏内主要分布于肝窦中。Ⅳ型胶原的受体CD49a被报道与迁移、活化、增殖、凋亡等功能紧密相关。故而本研究分为两大部分,第一部分采用Con A诱导的爆发性肝炎模型研究了CD49a对于肝脏T细胞免疫细胞的功能影响；第二部分研究了肝脏特有CD49a+DX5-NK细胞在肝脏的滞留机制。研究结果表述如下：I.CD49a在T细胞介导的爆发性肝炎中的作用1.CD49a缺陷可减轻Con A诱导的爆发性肝炎我们分别采用致死剂量和非致死剂量的Con A注射小鼠诱导爆发性肝炎。致死剂量的Con A注射导致野生型小鼠全部死于爆发性肝炎；而CD49a缺陷小鼠大部分存活,CD49a缺陷显着改善了生存率。而在非致死剂量Con A注射下,CD49a缺陷小鼠血清中谷丙转氨酶（ALT）水平显着低于野生型小鼠,肝脏也并未出现野生型小鼠中的大片坏死。2.CD49a缺陷可减少Con A诱导的炎性细胞因子产生我们比较了CD49a缺陷鼠和野生型小鼠在Con A注射后的血清细胞因子水平,发现其IFN-γ和IL-17A水平显着低于野生型小鼠。分离CD49a缺陷鼠和野生型小鼠肝脏单个核细胞体外Con A刺激培养24小时,也发现CD49a缺陷肝脏单个核细胞在体外分泌的IFN-γ和IL-17A显着低于野生型小鼠来源的肝脏单个核细胞。3.CD49a对于T细胞在Con A诱导的爆发性肝炎中的迁移无影响鉴于IFN-γ和IL-17A的主要来源是iNKT细胞和CD4+T细胞,而在以往的研究中显示CD49a缺陷通常使T细胞迁移受损。我们发现CD49a缺陷小鼠肝脏iNKT细胞和CD4+T细胞数目在Con A诱导的爆发性肝炎模型中与野生型小鼠相比无显着区别。故而CD49a在Con A诱导的爆发性肝炎中不影响iNKT细胞与CD4+T细胞的迁移。4.CD49a促进NKT细胞和CD4+T细胞分泌炎性细胞因子我们检测了CD49a在iNKT细胞和CD4+T细胞上的表达。发现CD49a在Con A刺激前后在iNKT细胞上表达均为阳性；而仅仅在Con A刺激后才表达于CD4+T细胞表面。INKT细胞和CD4+T细胞在Con A注射后均表达CD49a,暗示CD49a可能影响T细胞在爆发性肝炎模型的功能。我们发现CD49a缺陷小鼠的iNKT细胞和CD4+T细胞在Con A注射后IFN-y和IL-17A分泌均低于野生型小鼠来源的iNKT细胞和CD4+T细胞。说明CD49a在爆发性肝炎模型中可促进iNKT细胞和CD4+T细胞分泌IFN-y和IL-17A。5.CD49a阻断抗体对于Con A诱导的爆发性肝炎有治疗作用为验证CD49a在Con A诱导的爆发性肝炎模型中的作用,我们发现CD49a阻断抗体预处理可显着减轻Con A诱导的爆发性肝炎损伤,表现为血清中谷丙转氨酶水平低和较少的肝脏坏死区域。CD49a阻断抗体预处理也降低了Con A诱发的IFN-γ和IL-17A血清水平。结论I：CD49a通过促进iNKT细胞和CD4+T细胞活化（分泌炎性细胞因子IFN-γ和IL-17A）而并非是T细胞迁移,参与爆发性肝炎的疾病进程。我们的研究首次揭示了CD49a在爆发性肝炎中的作用,对T细胞在爆发性肝炎中的作用有了新的理解；填补了iNKT细胞上CD49a的表达模式和功能研究的空白,并与CD4+T细胞上的CD49a表达模式进行对比；CD49a可调节IFN-γ和IL-17A在爆发性肝炎中的生成量,可能作为爆发性肝炎的治疗靶点。II. CD49a+DX5-NK细胞在肝脏的滞留机制1.肝脏存在特殊的CD49a+DX5-NK细胞亚群我们发现肝脏中大约一半的NK细胞为DX5-,显着高于脾脏和骨髓中的DX5-NK细胞比例,且肝脏的DX5-NK细胞为CD49a+表型,不具有骨髓的DX5-NK细胞活跃增殖的特性。2. CD49a+DX5-NK细胞滞留于肝窦中CD49a+DX5-NK细胞在肝脏的输入血和输出血中均不存在,但存在与肝窦血中。CD49a+DX5-NK细胞粘附于肝窦内皮细胞。清除Kupffer细胞后,肝脏DX5-NK细胞的数目下降。3. CD49a+DX5-NK细胞在发育的极早期即存在于肝脏纵向研究小鼠个体发育的各个阶段,发现CD49a+DX5-NK细胞在胎肝时期和新生小鼠时期即在肝脏以较高比例存在。4. CD49a+DX5-NK细胞粘附于Ⅳ型胶原免疫荧光显示CD49a+DX5-NK细胞在肝脏内粘附于Ⅳ型胶原；但胶原与CD49a的相互作用并不是主导CD49a+DX5-NK细胞在肝脏内滞留的决定性因素。CD49a缺陷小鼠肝脏中DX5-NK细胞比例与野生型无明显区别。结论Ⅱ：肝脏CD49a+DX5-NK细胞滞留于肝窦中,可能由于肝脏局部前体发育而来。CD49a+DX5-NK细胞在肝窦内的粘附依赖于内皮细胞和Kupffer细胞,并与Ⅳ型胶原结合,其在肝脏的滞留可能是多种因素的综合作用。
刘志伟,朱彩霞,郝永清,华修国[8]（2011）在《TT病毒的研究进展》文中提出TT病毒是由Nishizawa等于1997年发现的一种DNA病毒,是一种与人类隐源性肝病有关的新型肝炎病毒,由于在世界各地区及人群中普遍存在,因此引起了世界各国学者的广泛关注,到如今,研究也取得了一
龙长江[9]（2007）在《乙型肝炎免疫模型与仿真》文中认为乙型肝炎病毒（HBV）感染诱发的乙型肝炎是一种世界性的疾病,世界1/3的人口曾经感染乙肝病毒,约有3.5亿人为HBV携带者,其中25%的人会发展成肝硬化甚至肝癌。中国是世界上乙肝患者最多的国家,为预防和治疗HBV感染,国家采取了众多措施,每年投入的经费高达数百亿人民币,如何预防和治疗乙肝一直是社会关注的焦点和重要的医学课题。动物试验和分子生物学手段适于研究单一过程或单独的细胞,对于研究病毒的致病机理具有极其重要的作用,但对于分析有许多因素相互作用而无法分割的复杂系统如免疫系统则存在很大局限性。而数学方法可以突破实验手段的局限,综合已有的知识,根据可能的机理,依据不同的假设建立数学模型,通过检验仿真结果与实验和临床数据的符合程度来选择最适合的模型和参数用于解释医学现象、指导下一步医学实验或辅助治疗方案的确定。目前感染医学中应用最为广泛的是Nowak建立的描述HIV在感染人体后艾滋病慢性发作过程的数学模型,该模型还用于评估药物抑制病毒感染的疗效。但由于HBV感染有急性、慢性等多种后果,Nowak模型还无法仿真,不能应用于HBV感染过程。本文依据从简单到复杂的原则,先抓住最本质的因素构建最简单的模型,在简单模型能够表达HBV感染的多种后果,定性分析结果符合临床结论的基础上,逐步考虑更多的因素,构建复杂的模型反映更多的信息,并且保证复杂模型的分析结论可以概括简单模型的分析结论。复杂模型仿真时尽量利用简单模型仿真中使用的参数以减少搜寻参数的工作量。在缺乏临床数据检验仿真结果准确性的条件限制下,以被验证的简单模型的仿真结果为标准来判断复杂模型仿真结果的正确性,努力使各个模型的仿真结果一致。本文首先基于Nowak模型,建立了HBV感染的细胞免疫模型,使用Nowak估计参数对初始模型进行仿真的结果表明模型可以反映人体被HBV感染的各种可能后果。鉴于模型的定性分析结果复杂,无法提供有价值的信息,对模型进行了改进,使模型的定性分析结果简洁明了,并与医学结论相符。根据近年来发现的细胞免疫的非杀伤效应机理,对模型进行了相应修正,定性分析结果可以包括前面的分析结论。因为使用临床数据对模型进行仿真时发现肝细胞总是全部死亡,分析原因后重新设置了肝细胞增殖函数,同时将肝细胞受损程度与临床检验指标丙氨酸转氨酶（ALT）联系起来建立方程,形成了新的模型。应用该模型解释了慢性乙肝患者再感染甲肝后肝炎彻底消除,但同时易于发生暴发性肝炎的临床现象。模型定性分析的结果与前面的结果一致,模型可以仿真出人体被HBV感染后可能出现的各种后果,且仿真结果的潜伏期、转氨酶水平以及HBV DNA浓度均在临床范围内。在前面模型的基础上构建了包含细胞免疫和体液免疫功能的HBV感染免疫模型。模型的定性分析结果可以涵盖前面的结论,并且可以体现体液免疫在抗感染中的作用。应用前面模型的仿真参数并添加新参数后的仿真结果可以表达人体被HBV感染的各种可能后果,并且仿真图形与世界卫生组织发布的HBV感染趋势图一致。鉴于抗原提呈细胞在HBV感染免疫中的重要作用,在前面模型的基础上构建了包括抗原提呈细胞（APC）、辅助T细胞（Th1,Th2）、细胞毒性T细胞（CTL）和抗体分泌细胞（B细胞）以及抗体（Ab）等变量的HBV感染免疫模型。模型的定性分析结果与前面完全一致。仿真结果表明模型可以表现人体被HBV感染的各种可能后果。选择一种位于最严重后果和彻底痊愈之间的中间状态——急性转慢性感染过程的模型,且其方程的主要动力学参数变动10倍或为原来1/10时可遍历各种感染后果,通过研究表现不同后果的参数情况来分析各种因素对感染后果的影响。通过假设药物能将对免疫反应有利的参数扩大为原来2倍,对病毒有利的参数缩小为原来1/2,确定各种感染状态下最有效的治疗措施。仿真结果发现状态不同,治疗目标不同,最有效的措施也不相同。但一般而言降低病毒感染率和抑制病毒复制都是最有效的措施。
聂青和,李梦东[10]（2007）在《加强病毒性肝炎的基础与临床研究》文中提出
二、TTV在急性黄疸性肝炎中的感染状态研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、TTV在急性黄疸性肝炎中的感染状态研究（论文提纲范文）
（1）METTL3通过miR-34a-5p/SIRT1轴在酒精性脂肪性肝炎中促进巨噬细胞焦亡（论文提纲范文）
| 英文缩略词 Abbreviation |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1.前言 |
| 2.实验材料 |
| 2.1 实验动物 |
| 2.2 细胞株 |
| 2.3 药物与试剂 |
| 2.4 仪器与设备 |
| 2.5 主要溶液及试剂的制备 |
| 3.实验方法 |
| 3.1 酒精性脂肪性肝炎小鼠模型建立 |
| 3.2 L929细胞的培养和骨髓巨噬细胞诱导培养基的配置 |
| 3.3 小鼠原代骨髓细胞的提取、培养和鉴定 |
| 3.4 小鼠肝脏Kupffer细胞的提取与分离 |
| 3.5 细胞培养 |
| 3.6 细胞质粒与siRNA转染 |
| 3.7 METTL3 敲减稳转细胞株的构建 |
| 3.8 HE染色 |
| 3.9 免疫组织化学染色 |
| 3.10 免疫荧光染色 |
| 3.11 细胞、组织总RNA的提取 |
| 3.12 免疫斑点杂交 |
| 3.13 细胞上清LDH检测 |
| 3.14 RNA逆转录与实时荧光定量PCR |
| 3.15 Western Blot法检测相关蛋白表达 |
| 3.16 统计学分析 |
| 4.实验结果 |
| 4.1 酒精性脂肪性肝炎小鼠肝脏Kupffer细胞焦亡 |
| 4.2 SIRT1在体外抑制巨噬细胞焦亡 |
| 4.3 SIRT1在体外抑制LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞激活 |
| 4.4 miR-34a-5p/SIRT1在体外调节BMDM巨噬细胞焦亡 |
| 4.5 METTL3对LPS+Nig诱导的BMDM巨噬细胞焦亡的影响 |
| 4.6 METTL3介导的m6A促进mi R-34a-5p的成熟 |
| 4.7 METTL3缓解了酒精性脂肪性肝炎小鼠Kupffer细胞焦亡诱导的炎症 |
| 5.讨论 |
| 6.结论 |
| 7.参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 TXNIP-NLRP3炎症小体轴在疾病中的研究进展 |
| 参考文献 |
（2）热打击诱导肝细胞释放外泌体并通过其内含物组蛋白激活巨噬细胞向M1表型转化（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一章 热打击诱导肝细胞释放大量外泌体,其通过内吞途径被巨噬细胞摄取并诱导巨噬细胞向M1表型转化 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二章 热打击后肝细胞释放的外泌体中富含组蛋白,热打击诱导肝细胞内组蛋白核转位并通过结合内体系统上的TLR-4受体装配至外泌体 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三章 热打击后肝细胞将外泌体中组蛋白H3水平传递给巨噬细胞并通过TLR9受体激活其向M1表型转化 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 材料和方法 |
| 4. 讨论 |
| 参考文献 |
| 第四章 重症中暑伴肝损伤患者血浆外泌体高表达组蛋白H3,其水平与病情严重程度相关且具有预后评判价值 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 创新点 |
| 成果 |
| 中英文对照缩略词表 |
| 抗体列表 |
| 耗材/仪器列表 |
| 试剂列表 |
| 致谢 |
（3）IL-26通过调控TGF-β1/Smad2信号通路介导肝星状细胞的增殖和活化而促进肝纤维化（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 IL-26 促进HBV-Tg转基因小鼠肝纤维化 |
| 一、引言 |
| 二、设备、材料及试剂 |
| 三、方法 |
| 四、结果 |
| 五、讨论 |
| 六、结论 |
| 第二章 IL-26诱导肝星状细胞的增殖和活化促进肝纤维化 |
| 一、引言 |
| 二、设备、材料及试剂 |
| 三、方法 |
| 四、结果 |
| 五、讨论 |
| 六、结论 |
| 第三章 IL-26 通过调控TGF-β1/Smad2 信号通路促进肝纤维化 |
| 一、引言 |
| 二、设备、材料及试剂 |
| 三、方法 |
| 四、结果 |
| 五、讨论 |
| 六、结论 |
| 参考文献 |
| 综述一 白细胞介素在肝纤维化过程中的作用及分子机制的研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 急性肝功能衰竭的急诊临床管理的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表论文和参加科研工作情况说明 |
| 致谢 |
（4）血浆置换治疗慢加急性肝衰竭患者的疗效及生存分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 慢加急性肝衰竭的发病机制及其研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历及在校期间发表的文章 |
| 致谢 |
（5）重症酒精性肝炎的预后及感染评估（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 一、重症酒精性肝炎的短期预后评估 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 数据采集 |
| 1.1.3 统计学方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 人口学特点 |
| 1.2.2 患者基线临床特征 |
| 1.2.3 不同肝病基础的重症酒精性肝炎患者28天生存率比较 |
| 1.2.4 五种评分系统的ROC分析 |
| 1.2.5 Logistic单因素回归和Logistic多因素分析回归筛选28 天病死率的独立危险因素 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 重症酒精性肝炎的临床特点 |
| 1.3.2 重症酒精性肝炎与感染 |
| 1.3.3 重症酒精性肝炎的预后评估 |
| 1.4 小结 |
| 二、血中性粒细胞/淋巴细胞比率与酒精性肝硬化合并重症酒精性肝炎感染的关系 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 数据收集 |
| 2.1.3 统计学方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 基线特征 |
| 2.2.2 酒精性肝硬化合并重症酒精性肝炎感染的危险因素 |
| 2.2.3 血中性粒细胞/淋巴细胞比率和感染的关系 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 血中性粒细胞/淋巴细胞比率与感染 |
| 2.3.2 血中性粒细胞/淋巴细胞比率的应用价值 |
| 2.3.3 研究局限性 |
| 2.4 小结 |
| 三、列线图模型在评估重症酒精性肝炎合并慢加急性肝衰竭90天预后中的构建及应用 |
| 3.1 对象和方法 |
| 3.1.1 研究对象 |
| 3.1.2 数据采集 |
| 3.1.3 统计学方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 患者临床特征 |
| 3.2.2 患者90天的预后影响因素 |
| 3.2.3 预测模型的建立与验证 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 重症酒精性肝炎与慢加急性肝衰竭的关系 |
| 3.3.2 重症酒精性肝炎合并慢加急性肝衰竭患者的预后评估 |
| 3.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 重症酒精性肝炎的诊疗进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）中医腹诊在嗜肝性病毒病的临床应用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 目录 |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 第一节 现代医学对嗜肝性病毒病的认识及研究 |
| 一、现代医学对嗜肝性病毒病的认识及研究 |
| 二、肝炎病毒的的发病机制及临床症状比较 |
| 三、非肝炎病毒感染的发病机制及临床症状 |
| 总结 |
| 第二节 中医学对嗜肝性病毒病的认识 |
| 前言 |
| 一、中医温疫学学说与嗜肝性病毒 |
| 二、小结 |
| 第三节 中医腹诊的历史沿革及近三十年的发展概况 |
| 前言 |
| 一、中医腹诊的历史沿革 |
| 二、中医腹诊的主要内容及方法 |
| 三、中医腹诊的临床意义 |
| 四、近代中医腹诊在临床应用及研究概况 |
| 五、近代中医腹诊客观化的研究 |
| 六、中医腹诊的研究进展 |
| 七、中医腹诊对肝病临床诊断的重要性 |
| 八、展望 |
| 第二章 临床研究 |
| 第一节 中医腹诊在嗜肝性病毒病的临床应用 |
| 前言 |
| 一、叩诊及望诊 |
| 二、未能确诊病毒性肝炎的主要原因 |
| 三、「肝区浊音界异常」对嗜肝性病毒病的诊断价值 |
| 四、「肝区浊音界异常」的病理分析 |
| 五、有关正常和异常肝区浊音界之区别,对病毒性肝炎的诊断价值 |
| 六、开发「声频诊断仪J的可行性 |
| 七、小结 |
| 第二节 中医腹诊应用于香港区10000例肝区浊音界异常病例的临床总结 |
| 前言 |
| 一、背景资料与方法 |
| 二、统计方法 |
| 三、临床结果 |
| 四、讨论及体会 |
| 五、中药复方「驱肝毒」的疗效机制 |
| 第三节 临床经验总结-嗜肝性病毒病的临床案例介绍 |
| 前言 |
| 一、甲型肝炎典型案例介绍 |
| 二、乙型病毒性肝炎案例 |
| 三、丙型肝炎案例 |
| 四、脂肪肝案例 |
| 五、肝硬化案例 |
| 六、非肝炎病毒引致肝区浊音界异常之案例介绍 |
| 第四节 嗜肝性病毒病的中医分型、临床体征及肝区浊音界异常的案例介绍 |
| 一、嗜肝性病毒病的中医分型 |
| 二、嗜肝性病毒病的体征 |
| 三、肝区浊音界异常之典型案例介绍 |
| 第三章 实验研究-中药复方「驱肝毒」抗鸭乙型肝炎病毒作用的实验研究 |
| 前言 |
| 一、实验目的 |
| 二、实验材料 |
| 三、实验方法 |
| 四、实验结果 |
| 五、讨论 |
| 附原始记录 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 中英文缩略词 |
| 攻读博士学位期间发表学术论文及参加会议 |
| 致谢 |
（7）CD49a在肝脏免疫系统中的表达和功能研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 图序 |
| 表序 |
| 第一章 绪论爆发性肝炎与CD49a |
| 1.1 爆发性肝炎概述 |
| 1.1.1 爆发性肝炎的概念 |
| 1.1.2 爆发性肝炎的病因 |
| 1.1.3 爆发性肝炎的病程 |
| 1.1.4 爆发性肝炎的系统性免疫失调 |
| 1.1.5 爆发性肝炎的炎性细胞因子反应 |
| 1.1.6 天然免疫与爆发性肝炎 |
| 1.1.7 肝脏坏死 |
| 1.1.8 爆发性肝炎的免疫治疗策略 |
| 1.1.9 Con A诱导的爆发性肝炎动物模型 |
| 1.2 CD49a概述 |
| 1.2.1 CD49a结构与配体 |
| 1.2.2 CD49a在免疫系统中的表达 |
| 1.2.3 CD49a缺陷小鼠 |
| 1.2.4 CD49a在人类疾病中的作用 |
| 1.2.5 CD49a抗体在各种动物模型中治疗炎症反应 |
| 第二章 CD49a促进爆发性肝炎中T细胞活化而非募集 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料与方法 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 实验仪器及设备 |
| 2.2.3 实验方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 CD49a缺陷减轻Con A诱导的肝脏损伤 |
| 2.3.2 CD49a缺陷减少Con A诱导产生的IFN-γ与IL-17A |
| 2.3.3 CD49a影响CD4~+T细胞和iNKT细胞分泌IFN-γ与IL-17A |
| 2.3.4 CD49a阻断抗体可减轻Con A诱导的急性肝脏损伤 |
| 2.4 讨论与总结 |
| 2.4.1 CD49a在肝脏疾病中的作用机制 |
| 2.4.2 CD49a在CD4~+T细胞与iNKT细胞中表达模式不同 |
| 2.4.3 CD49a影响CD4~+T细胞与iNKT细胞分泌细胞因子 |
| 2.4.4 CD49a阻断抗体的治疗作用 |
| 第三章 CD49a~+DX5~-NK细胞在肝脏的滞留机制 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料与方法 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 实验仪器及设备 |
| 3.2.3 实验方法 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 肝脏CD49a~+DX5~-NK细胞亚群 |
| 3.3.2 肝脏CD49a~+DX5~-NK细胞不来源于血运也不向肝外输出 |
| 3.3.3 肝脏CD49a~+DX5~-NK细胞在个体发育的极早期即存在于肝脏 |
| 3.3.4 肝脏CD49a~+DX5~-NK细胞亚群存在于肝窦中 |
| 3.3.5 肝脏CD49a~+DX5~-NK细胞亚群在肝脏中黏附于Ⅳ型胶原 |
| 3.3.6 CD49a缺陷不影响肝脏来源的DX5~-NK细胞在肝脏的聚集 |
| 3.4 讨论与总结 |
| 3.4.1 肝脏天然免疫优势与肝脏CD49a+DX5~-NK细胞 |
| 3.4.2 肝脏CD49a~+DX5~-NK细胞可能由肝脏局部发育而来 |
| 3.4.3 肝脏CD49a~+DX5~-NK细胞在肝窦内黏附受多种因素影响 |
| 3.4.4 肝脏CD49a~+DX5~-NK细胞特殊的细胞外基质信号 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间的主要研究成果 |
| 发表和拟发表学术论文情况 |
| 参加学术会议 |
| 所获得奖励 |
（8）TT病毒的研究进展（论文提纲范文）
| 一、分子生物学特性 |
| 二、流行病学 |
| (一) 感染途径 |
| 1. 血源性感染。 |
| 2. 粪-口途径传染。 |
| 3. 母婴传播途径。 |
| 4. 性途径传播。 |
| 5. 飞沫途径传播。 |
| (二) TTV在不同人群中的感染率 |
| 1. 肝病患者。 |
| 2. 献血者。 |
| 3. 自然人群。 |
| 4. 地区分布。 |
| 三、临床表现 |
（9）乙型肝炎免疫模型与仿真（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1 绪论 |
| 1.1 目的和意义 |
| 1.2 国内外乙型肝炎数学模型的研究进展 |
| 1.3 本文的主要研究内容 |
| 2 免疫学背景知识 |
| 2.1 免疫学基本概念 |
| 2.2 免疫应答的分类 |
| 2.3 感染与免疫 |
| 3 乙型肝炎背景知识 |
| 3.1 肝脏的生理和功能 |
| 3.2 肝炎的发现过程 |
| 3.3 乙型肝炎的传染 |
| 3.4 预防乙肝的主要方法 |
| 3.5 乙肝病毒颗粒的结构 |
| 3.6 乙型肝炎表面抗原和抗体 |
| 3.7 乙型肝炎病毒感染及免疫过程 |
| 3.8 乙型肝炎的发病机理 |
| 3.9 乙型肝炎病毒感染症状及后果 |
| 3.10 乙肝病毒感染慢性化原因 |
| 3.11 治疗乙型肝炎的方法 |
| 4 细胞免疫模型与仿真 |
| 4.1 初始模型 |
| 4.2 改进模型 |
| 4.3 最终模型 |
| 4.4 本章小结 |
| 5 含ALT 的免疫模型与仿真 |
| 5.1 建模与仿真 |
| 5.2 参数分析 |
| 5.3 本章小结 |
| 6 含抗体的免疫模型与仿真 |
| 6.1 建立模型 |
| 6.2 平衡点及稳定性分析 |
| 6.3 仿真 |
| 6.4 本章小结 |
| 7 含APC 的免疫模型与仿真 |
| 7.1 建立模型 |
| 7.2 模型仿真 |
| 7.3 参数对感染后果的影响分析 |
| 7.4 治疗措施选择分析 |
| 7.5 本章小结 |
| 8 全文总结与展望 |
| 8.1 全文总结 |
| 8.2 问题展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录1 攻读博士学位期间发表的文章 |
（10）加强病毒性肝炎的基础与临床研究（论文提纲范文）
| 1 新型肝炎病毒问题 |
| 1.1 庚型肝炎病毒 |
| 1.2 可能有第三种肠道传播的病毒肝炎 |
| 1.3 TTV的发现 |
| 1.4 SANBANV、YONBANV及TLMV |
| 1.5 SEN病毒 (SENV |
| 2 肝炎病毒的变异 |
| 3 抗病毒治疗仍不理想 |
| 3.1 干扰素 |
| 3.2 拉米夫定 |
| 3.3 阿德福韦 (ADV |
| 3.4 其它新核苷类似物 |
| 3.4.1 恩替卡韦 (entecavir, ETV) : |
| 3.4.2 克勒夫定 (clevudine, CLV) : |
| 3.4.3 恩曲他滨 (emtricitabine, FTC) : |
| 3.4.4 瑞莫夫韦 (remofovir) : |
| 3.4.5 特比夫定 (telbivudine) : |
| 4 加强宿主易感性的研究 |
| 5 病毒性肝炎防治方案仍有待完善 |
四、TTV在急性黄疸性肝炎中的感染状态研究（论文参考文献）
- [1]METTL3通过miR-34a-5p/SIRT1轴在酒精性脂肪性肝炎中促进巨噬细胞焦亡[D]. 潘学胜. 安徽医科大学, 2021(01)
- [2]热打击诱导肝细胞释放外泌体并通过其内含物组蛋白激活巨噬细胞向M1表型转化[D]. 李悦. 南方医科大学, 2020
- [3]IL-26通过调控TGF-β1/Smad2信号通路介导肝星状细胞的增殖和活化而促进肝纤维化[D]. 张新奇. 中国人民解放军海军军医大学, 2020(02)
- [4]血浆置换治疗慢加急性肝衰竭患者的疗效及生存分析[D]. 呼怡菲. 郑州大学, 2020(02)
- [5]重症酒精性肝炎的预后及感染评估[D]. 朱萍. 天津医科大学, 2020(06)
- [6]中医腹诊在嗜肝性病毒病的临床应用研究[D]. 张美伦（Meilun Cheung）. 广州中医药大学, 2014(01)
- [7]CD49a在肝脏免疫系统中的表达和功能研究[D]. 陈永琳. 中国科学技术大学, 2013(05)
- [8]TT病毒的研究进展[J]. 刘志伟,朱彩霞,郝永清,华修国. 兽医导刊, 2011(03)
- [9]乙型肝炎免疫模型与仿真[D]. 龙长江. 华中科技大学, 2007(05)
- [10]加强病毒性肝炎的基础与临床研究[J]. 聂青和,李梦东. 胃肠病学和肝病学杂志, 2007(01)