论文摘要
研究背景:脑出血（Intracerebral Hemorrhage,ICH）是临床常见危重病,其发病率、致残率、死亡率都很高,给人类健康和社会带来了巨大的损失。当颅脑损伤时,静止的内源性中枢神经干细胞激活增殖,但其数目有限,不足以修复脑出血后神经损伤;而且目前医学界尚无治疗脑出血的特效药物。神经干细胞（neural stem cells,NSCs）具有自我更新和向神经元、星型胶质细胞、少突胶质细胞分化的能力,且有潜在的向病灶的迁移能力。尤其是神经干细胞系的建立可以大量地提供神经元和胶质细胞,为损伤后进行替代治疗提供了充足的材料,因此NSCs替代治疗给脑出血后神经系统损伤带来了康复的希望,在脑出血的治疗中具有重要的战略意义。传统的观点认为,由于血脑屏障的存在,大脑为免疫豁免区。但是在脑出血后进行NSCs移植时,血脑屏障损伤,产生大量的炎性介质、抗体和免疫活性物质,诱导细胞表达MHC分子。而且体外分离培养后的NSCs具有特征免疫原性,因此如何降低移植排斥反应成为NSCs移植中的研究焦点之一。目的:TGF-β1具有强大的免疫抑制作用,VCAM-1是一种与免疫相关的重要的粘附分子。本试验研究通过研究中药泻火补肾汤对NSCs移植后对大鼠脑内TGF-β1和VCAM-1表达的影响,从免疫角度探讨泻火补肾汤诱导免疫耐受的作用及机制,为NSCs替代治疗时降低免疫排斥提供实验基础。方法:取群体反应性抗体阳性SD大鼠260只随机分成两批,每批随机分成6组,正常组5只,其余各组均25只,均于术后的2d,4d,7d,14d,28d五个时间点收集标本进行指标检测。分组为:正常对照组（A组）,假手术组（B组）,模型组（C组）、模型治疗组（D组）、移植组（E组）、移植治疗组（F组）。C、D、E、F用Ⅶ型胶原酶复制脑出血模型,B组用生理盐水代替胶原酶,A组不造模。神经干细胞培养:分离初生SD大鼠海马神经干细胞,体外培养,传代。神经干细胞移植:神经干细胞鉴定后移植入E、F两组大鼠脑室下区。给药:D、F两组行泻火补肾汤灌胃。用逆转录-聚合酶链反应检测术后2d、4d、7d、14d、28d TGF-β1mRNA和VCAM-1mRNA的表达,用免疫组化方法检测TGF-β1和VCAM-1蛋白的表达。结果:1.TGF-β1mRNA表达特点:正常组TGF-β1mRNA有少量表达。2d时B、C、D、E、F五组TGF-β1mRNA表达较A组升高,其中F组表达最强（P＜0.01）。4d时可见B、C、D、E四组TGF-β1mRNA表达高峰（P＜0.05）,7d、14d逐渐下降（P＜0.05）,28d基本恢复正常。F组4d时TGF-β1mRNA表达较2d未见明显变化,7d、14d逐渐下降（P＜0.05）,28d较14d回升（P＜0.05）。同时间点比较,F组比E组、D组比C组TGF-plmRNA表达增高（P＜0.05）。2.VCAM-1mRNA表达特点:正常组VCAM-1mRNA仅有极少量表达。2d时B、C、D、E、F五组VCAM.1mRNA表达达到高峰（P＜0.05）,其中E组表达最强（P＜0.01）。B组7d VCAM.1mRNA表达基本正常,C、D、E、F组7d、14dVCAM.1mRNA表达逐渐下降（P＜0.05）,直到28d基本恢复正常。同时间点比较,F组比E组、D组比C组VCAM-1mRNA表达明显减弱（P＜0.05）。3.TGF-pl蛋白表达特点:正常脑组织见少量阳性细胞表达。B、C、D、E各组术后2d可见阳性细胞增多,4d达到高峰（P＜0.05）,7d、14d逐渐减少（P＜0.05）,28d基本恢复正常。F组2d时染色阳性细胞最多,4d未见明显变化,7d,14d逐渐减少,28d较14d回升（P＜0.01）。同时间点比较,F组比E组、D组比C组TGF-β1表达增强（P＜0.05）,阳性细胞主要分布于血肿周边、脑室下区,根据形态判断主要为神经元,小胶质细胞,巨噬细胞等。4.VCAM-1蛋白表达特点:正常脑组织见少量阳性细胞弥散分布,各组术后2d可见阳性细胞表达高峰（P＜0.05）,之后阳性细胞逐渐减少。各组各时间点中E组VCAM-1阳性细胞表达最多（P＜0.05）。同时间点比较,F组比E组、D组比C组VCAM.1表达减弱（P＜0.05）。染色阳性的细胞多为不规则的血管内皮细胞,主要分布于血肿周边,脑室下区。结论:1.脑出血后大鼠TGF-β1和VCAM-1表达上调,提示脑出血后脑内存在炎性反应。2.脑出血后大鼠神经干细胞移植后出现TGF-β1和VCAM-1表达上调,说明移植后免疫反应增强。3.中药泻火补肾汤可诱导移植时的免疫耐受,从而降低NSCs移植后的排斥反应,可能与上调TGF-β1、下调VCAM-1表达有关。
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