论文摘要
研究背景阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种神经系统退行性疾病,AD的病理机制尚不明确,自由基损伤和炎症反应可能是该病的发生、发展机制之一。随着对A D发病机制及病因的深入研究,其治疗用药正向多靶位发展。目前,治疗AD有多种药物,其中自由基清除剂、抗氧化剂和抗炎药物具有十分巨大的潜力。目的先导化合物芥子酸具有清除自由基、抗氧化和抗炎等药理作用。芥子酸的结构中具有多个可供改造的位点,本研究通过对芥子酸进行结构改造,设计合成一系列1-芥子酰基-4-苄基哌嗪类似物并进行体内、体外药理实验。为探索开发疗效更好、特异性更强、副作用低的治疗AD的药物做一些基础的工作。材料与方法合成部分:Knoevenagel缩合反应、酚羟基的乙酰化反应、羧羟基的卤置换反应、N-单烃化反应、柱层析、N-酰化反应、酯的醇解等反应合成一系列1-芥子酰基4-苄基哌嗪类似物。药理部分:用邻二氮菲-Fe2+氧化法测定1-芥子酰基-4-苄基哌嗪类似物清除羟自由基（·OH）的活性,用DPPH法中的静力学法测定其清除1,1-二苯基苦基苯肼自由基（DPPH·）的活性,用小鼠耳肿胀法测定其抗炎作用。结果合成部分:合成了10个1-芥子酰基-4-苄基哌嗪类似物,结构均通过元素分析、MS、1HNMR、IR确证。药理部分:1.清除羟自由基（·OH）的比较:①SA3、SA4、SA5、SA6、SA7、SA9的效能（Emax）高于Vc和先导化合物SA（p＜0.01）,先导化合物FA和当苄基苯环上3-CH3、2-CH3、4-OCH3、3-OCH3、2-OCH3和3-Cl取代时,活性高于阳性对照药Vc。②SA6和SA10效价(IC50)低于Vc（p＜0.01）,苄基苯环上3-OCH3和2-Cl取代时,产生相等效应所需剂量低于Vc。③SA1、SA2、SA6、SA8和SA10斜率（b）低于Vc（p＜0.01）,FA＞Vc＞SA,先导化合物SA和苄基苯环上无取代、4-CH3、3-OCH3、4-Cl、2-Cl取代时药效较Vc温和。④Vc、FA、SA和目标化合物在对数浓度为0.080.6mmol/L的范围内,剂量和清除率有良好的线性关系。2.清除1,1-二苯基苦基苯肼自由基（DPPH·）的比较:①虽然各化合物的效能（Emax）均小于Vc和先导化合物FA、SA（p＜0.01）,但它们的清除率都达到90%以上,说明了先导化合物FA、SA和在苄基苯环上无取代或分别在4、3、2位上有-CH3、-OCH3、-Cl取代时均有较好的活性。②先导化合物SA低于Vc,10个目标化合物均高于Vc（p＜0.01）,但低于先导化合物FA（p＜0.01）。③SA6和SA10斜率（b）低于Vc（p＜0.01）,先导化合物FA、SA均低于Vc（p＜0.01）,FA＜SA＜Vc。FA、SA和苄基苯环上3-OCH3、2-Cl取代时药效较Vc温和。④Vc、FA、SA和目标化合物在对数浓度为0.150.02mmol/L的范围内,剂量和清除率有良好的线性关系。3.抗炎作用比较:①Ibu、SA和10个目标化合物三个剂量组的肿胀度分别与空白对照组比较有显著差异（p＜0.05,p＜0.01,p＜0.001）。SA和10个目标化合物均显示出对巴豆油所致小鼠耳廓肿胀非特异炎症反应有明显抑制作用,具有良好的抗炎作用。②SA1、SA5、SA6、SA7、SA8、SA9和SA10的抑制率（效能Emax）均大于30%（p＜0.01）,苄基苯环上无取代、4-OCH3,3-OCH3、2-OCH3、4-Cl,3-Cl和2-Cl取代的化合物有抗炎苗头,其中SA8、SA9和SA10的抑制率高于Ibu。③SA2、SA3、SA4、SA5、SA6、SA7、SA8、SA9和SA10均小于Ibu,说明苄基苯环上4-CH3、3-CH3、2-CH3、4-OCH3、3-OCH3、2-OCH3,4-Cl、3-Cl和2-Cl取代的化合物与Ibu产生相同的抗炎作用,剂量低于Ibu。④SA1、SA10和SA9与Ibu相近（分别为苄基苯环上无取代、2-Cl和3-Cl取代）,其他均大于Ibu,说明SA1、SA10和SA9与Ibu产生药效相近。⑤Ibu、SA和目标化合物在浓度为50200mg/kg的范围内,浓度与抑制率有良好的线性关系。结论找到一条合成1-芥子酰基-4-苄基哌嗪类似物的路线。目标化合物具有清除·OH活性、清除DPPH·的活性和抗炎活性,苄基苯环上取代基的类型和取代位置可影响目标化合物的清除自由基活性和抗氧化活性。
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