论文摘要
利用间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）向肿瘤组织迁移的特性，探讨通过筛选的MSCs亲和肽（P1）连接基质金属蛋白酶底物肽（P2）及药物实现以MSCs为载体的靶向治疗的可行性。 我们采用噬菌体肽库技术，用分离培养的大鼠骨髓间充质干细胞筛选噬菌体环七肽库，最终获得MSCs高亲和性多肽。为了便于检测，我们合成此亲和性多肽（P1，CSTNPKVLC）及FITC与生物素（Biotin）标记的亲和肽。在荧光显微镜下观察可见FITC标记的亲和肽与MSCs结合后，细胞表面呈现绿色荧光。流式细胞仪检测FITC标记多肽与MSCs的结合率为99.8％，荧光强度为阴性对照的29.7倍。酶联免疫吸附实验检测结果显示，生物素标记亲和肽（Bio-P1）与MSCs的结合强度为空白对照的4.05倍，说明Bio-P1与MSCs具有良好的亲和性。将MSC-Bio-P1植入裸鼠肿瘤组织旁侧，4天后剪切肿瘤组织进行冰冻切片免疫组化分析，结果显示MSCs阳性染色，说明生物素标记亲和肽与MSCs在体内有良好的亲和性与稳定性。 我们通过接种9L胶质瘤细胞建立了大鼠脑胶质瘤模型，采用RT-PCR技术、免疫组织化学和明胶酶谱等方法检测9L胶质瘤细胞及脑胶质瘤组织中明胶酶MMP-2和MMP-9的活性变化。结果显示在胶质瘤细胞及肿瘤组织中均可检测到MMP-2和MMP-9的表达，且随着肿瘤的生长，MMP-2和MMP-9的表达量逐渐增高。为MSCs在靶部位释药奠定了实验基础，同时为MMPs抑制剂的筛选提供了可参考的动物模型。 我们合成了FITC标记的亲和肽与基质金属蛋白酶底物肽（P2，GPLGIAGQ）的复合物（FITC-P1-P2）。流式检测其荧光强度为阴性对照的29.1倍。毛细管电泳检测此复合物能被9L细胞无血清培养上清剪开。因此当MSCs-P1-P2-Drug迁移到肿瘤部位时，基质金属蛋白酶有可能剪切P2实现在肿瘤部位释药。 综上研究结果表明通过MSCs亲和肽能够实现以MSCs为载体的小分子药物的靶向治疗，同时若与MSCs的基因治疗相结合将会发挥对恶性肿瘤更好的靶向治疗效果。
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