脑白质疏松症白质纤维束扩散各向异性特性及其临床意义研究

论文摘要

研究背景脑白质疏松症（Leukoaraiosis,LA）最早是通过CT扫描发现的,并作为一个影像学术语于1987年首次被提出来,MRI成像技术的应用促进了LA的研究。近年来,随着CT、MRI在临床上的广泛应用以及人口平均寿命的逐年增加和社会人口的老龄化,LA越来越多的在中、老年人群中发现。LA不仅可见于无任何临床症状的正常人、伴有认知功能障碍的单纯LA患者,而且LA伴随疾病谱非常广泛,包括患有神经系统疾病的人群,如:进行性多灶性白质脑病、Binswanger病、Alzheimer病、腔隙性脑梗死和血管源性痴呆等等,还可伴随脑外伤、脑炎、CO中毒、糖尿病等患者。最近的研究还发现LA与脑卒中、认知功能下降、痴呆有密切关系,有研究认为LA可以作为卒中和心肌梗塞的预知因素,或者LA是卒中病程的中间过程,甚至是卒中的一种表现形式。因此,脑白质疏松症的影像学、病理学和临床研究引起了广泛关注。然而,迄今为止关于LA尚有许多认识上的不清,如:LA的诊断和分级仍无统一的标准;LA发生率文献报道差别很大;LA发病机制仍不清楚;LA的危险因素和临床意义尚不明确,尤其是LA与脑血管疾病的关系、LA和认知功能缺损程度的关系存在颇多争议。主要原因在于神经病理学和神经影像学上研究的滞后阻碍了对LA的认识。LA是通过影像学研究发现的,并作为一个中性的影像学术语定义的,并且长期以来,CT和MRI是研究LA的主要技术手段,然而,无论CT还是MRI都无法研究脑白质的微结构和小病灶、无法提供LA患者脑白质形似正常（Normal Appearing White Matter,NAWM）区病理变化,也无法区分新发病灶区和原有病灶区。磁共振扩散张量成像（Diffusion Tensor MR Imaging,DTI）是新发展起来的影像学技术,DTI通过对白质纤维扩散各向异性特性研究,提供了更好的手段研究脑白质损伤,因此,本论文结合DTI技术和临床学研究方法,探讨对于LA临床上最为关注的问题:LA与脑血管病的关系以及LA与认知功能缺损的关系。目的和意义利用MR-DTI技术,通过对LA病灶区、NAWM区脑白质纤维扩散各向异性特性分析及其大脑左、右半球的扩散各向异性特性比对分析,深入评估LA患者全脑的白质损伤,探讨LA白质纤维损伤特点和LA的DTI诊断价值以及LA与腔隙性脑梗塞的鉴别;通过细化研究不同严重程度的LA病灶区、NAWM区脑白质纤维扩散各向异性特性,结合临床学研究,探讨临床上对LA最为关注的问题:LA与脑血管病的关系、LA与认知功能缺损及缺损程度的关系。这对于深入了解LA白质损伤特点、改善LA诊断及分级方法,以及对于LA及其相关疾病的诊断、防治及预后具有重要意义。第一部分脑白质疏松症白质纤维扩散各向异性特性研究资料和方法正常成年人脑白质纤维束扩散各向异性研究研究对象来源于2007年4月至2008年3月在南方医院接受MRI头颅扫描检查者。入组标准:临床上无症状,或仅有轻微的头晕、头痛,既往无神经系统疾病,无认知功能障碍,无脑外伤病史,神经系统检查无明确阳性体征;常规MRI检查确认无异常发现。从符合上述要求者中按不同年龄段随机选取25～35岁16人;45～55岁16人;65岁以上16人。LA患者脑白质纤维束扩散各向异性研究从2007年4月至2008年3月在南方医院接受MRI头颅扫描检查者中,分别随机选取诊断为LA的病例和无异常发现的正常人。LA组28例,经常规MRI扫描,由两位有经验的医师明确诊断为LA。对照组20名,临床上无症状,或仅有轻微的头晕、头痛,既往无神经系统疾病,无认知功能障碍,无脑外伤病史,神经系统检查无明确阳性体征,常规MRI检查确认无异常发现者。两组受检者年龄匹配。成像方法和数据分析行常规MRI检查:行常规T1WI、T2WI、FLAIR轴位及T1WI矢状位扫描。DTI扫描:采用单次激发自旋回波.回波平面成像（SE-EPI）序列进行DTI扫描,扩散加权系数b值为1000s/mm2,扩散敏感梯度方向为25个。数据资料导入GE工作站,用Functool软件的DTI后处理程序进行处理。得到每幅图像的平均扩散系数MD（Mean Diffusivity）图和部分各向异性FA（Fractional Anisotropy）图。选择胼胝体膝部、胼胝体压部、内囊前肢、内囊后肢、额叶白质、半卵圆中心、尾状核头部、丘脑为感兴趣区（Region of Interest,ROI）,测量大脑左、右半球上述ROI的FA值。对于LA组,选择侧脑室的前角、后角和半卵园中心周围,测量大脑左、右半球病灶区、常规MRI上NAWM区脑白质DTI参数。结果1.对正常成年人,除尾状核头外,大脑左、右半球对应部位的FA值无显著性差异（P＞0.05）;FA值递减的顺序为:胼胝体压部（胼胝体膝部）、内囊后肢、内囊前肢、半卵圆中心、额叶白质、丘脑、尾状核头部,差异有统计学意义（P＜0.05）,但是胼胝体压部和膝部之间的差异无统计学意义。2.在青年、中年和老年组两两比较,胼胝体膝部、半卵圆中心和额叶白质的FA值,均随年龄增大而降低,差异均具有统计学意义（P＜0.05）;胼胝体压部FA值随年龄增大而降低,老年和青年组比较以及老年和中年组比较,差异有统计学意义（P＜0.05）;内囊前肢的FA值也随年龄增大而降低,老年和青年组相比,差异有统计学意义（P＜0.05）;内囊后肢、丘脑和尾状核头部FA值各年龄组间差异无显著性（P＞0.05）。3.侧脑室前角周围、侧脑室后角周围和半卵圆中心等三个区域:对于MD值,LA患者病灶区＞LA患者NAWM区＞对照组脑白质,差异均有统计学意义;而对于FA值:LA患者病灶区＜LA患者NAWM区＜对照组脑白质,差异有统计学意义（P＜0.05）（但半卵圆中心NAWM与对照组之间比较无显著性差异）。4.对于不同等级LA患者,随LA严重程度增加,MD升高,差异有统计学意义（P＜0.05）,随LA严重程度增加,FA值降低,差异有统计学意义（P＜0.05）（但LA-1级和2级之间无显著性差异）。结论1.正常人大脑左、右半球对应部位白质纤维扩散各向异性具有对称性。2.正常人大脑不同部位FA值由大到小的顺序为:胼胝体压部（膝部）、内囊后肢、内囊前肢、半卵圆中心、额叶白质、丘脑、尾状核头部,白质纤维扩散各向异性程度依次降低。FA值可以反映脑白质不同部位神经纤维束在结构和走行方向上的差异,且能定量地研究脑白质微结构。3.随年龄增长正常人脑白质FA值降低,白质纤维扩散各向异性程度降低。FA值可以提供脑组织老化早期的微观结构信息,为老年人脑白质的退变提供了新的诊断信息和诊断途径。同时,用DTI技术研究和诊断脑疾病,必须考虑到患者年龄因素以及与年龄有关的脑白质微细结构的相应退化程度。4.LA患者病灶区、NAWM区、正常人脑白质对应部位,MD值依次降低,FA值依次增大;LA严重程度,与MD值呈正相关,与FA值呈负相关。LA白质纤维各向异性性对LA的诊断和分级有重要价值,远比常规MRI灵敏度高,可发现早期的LA病变、MRI上NAWM区的病变。5.提示LA患者的脑白质损伤是全脑性的。6.LA白质纤维各向异性改变证实缺血性机制,其病理学基础可能是轴索缺失和少突胶质细胞增生。第二部分脑白质疏松与脑血管病的关系及其与腔梗的扩散各向异性鉴别资料和方法脑白质疏松症与脑血管病关系的临床研究收集2003年1月至2007年8月南方医院神经内科住院和门诊患者中、经CT或MRI诊断为脑血管疾病的患者277例;经MRI检查发现LA的患者198例。脑出血和脑梗塞的诊断均符合全国第四届脑血管病会议的诊断标准。LA的诊断标准:MRI检查,两侧侧脑室周围脑白质T1WI为低或等信号,T2WI为高信号的斑片状、斑点状影,边界模糊,累及半卵圆中心、基底节区、放射冠等。所有病例排除近一个月内特殊治疗史、肿瘤或免疫系统疾病。脑白质疏松症与腔隙性脑梗塞的扩散各向异性研究在2007年4月至2008年2月于南方医院接受MRI头颅扫描检查者中,分别随机选取LA、LI和正常人为研究对象。入组标准:LA组,经常规MRI扫描,由两位有经验的医师明确诊断为LA,共28例。LI组,在24 h内出现急性脑缺血症状或神经系统症状体征来我院就诊,MRI证实并符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准,诊断为LI,共11例。对照组,临床上无症状,或仅有轻微的头晕、头痛,既往无神经系统疾病,无认知功能障碍,无脑外伤病史,神经系统检查无明确阳性体征,常规MRI检查确认无异常发现者20名。各组受检者年龄匹配。成像方法和数据分析行常规MRI检查:行常规T1WI、T2WI、FLAIR轴位及T1WI矢状位扫描。DTI扫描:采用单次激发自旋回波-回波平面成像（SE-EPI）序列进行DTI扫描,扩散加权系数b值为1000s/mm2,扩散敏感梯度方向为25个。用Functool软件的DTI后处理程序进行处理。ROI被放置在LA病灶区和NAWM、LI梗塞中心和健侧对应部位,测量DTI参数。结果1.277例脑血管病患者中LA的发生率,60岁以下组为20.8%（16/77）、61-70岁年龄组为34.1%（29/85）、71-80岁年龄组为63.3%（50/79）;81岁以上年龄组为94.4%（34/36）,差异有显著性（P＜0.05）。2.不同类型脑血管病患者中LA的发生率,脑出血患者为30.3%（10/33）,程度也低;皮质脑梗塞和皮质下脑梗塞患者为40.2%（72/179）,程度有所加重,而腔隙性脑梗塞患者为72.3%（47/65）,程度也最重,差异有显著性（P＜0.05）。3.198例LA患者中,合并出血性脑血管病占5.1%（10/198）,而合并缺血性脑血管病占60.1%（119/198）,差异有显著性（P＜0.05）。4.LI梗塞中心平均MD值较对照组降低,而LA病灶区平均MD较对照组升高;LI梗塞中心平均FA值较对照组降低,LA病灶平均FA值较对照组也降低,差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论1.年龄和脑血管病两个因素中,年龄与LA的相关性要远高于脑血管病因素。2.LA与脑血管病具有相关性,在不同类型的脑血管病中,LA与缺血性脑血管病,尤其是腔隙性脑梗塞相关性较高。3.脑梗塞不应简单看作是LA的危险因素,相反,LA可能发生在脑梗塞之前,LA的存在可以看作是梗塞发作的预兆。4.急性LI梗死中心影响脑白质纤维束走行、方向,不影响纤维束的纤维致密性,LA同时影响了脑白质纤维束的走行、方向以及纤维致密性,二者扩散各向异性特点不同,为LI和LA的鉴别提供了依据。第三部分脑白质疏松症扩散各向异性与认知功能关系的初步研究资料和方法研究对象来源于2007年4月至2008年3月南方医院神经内科住院患者和体检人员中,根据年龄和受教育程度匹配的原则,分别随机选择LA患者和正常对照组。明确诊断为LA者31例,参照Wahlund等提出的标准进行LA分级。对照组:临床上无症状,或仅有轻微的头晕、头痛,既往无神经系统疾病,无认知功能障碍,无脑外伤病史,神经系统检查无明确阳性体征,常规MRI检查确认无异常发现者18名。各组受检者年龄和受教育程度匹配。方法行简易智能状态检查量表（Mini-mental State Examination,MMSE）检查所有受试者一般认知功能。对LA患者,行DTI检查,采用单次激发自旋回波-回波平面成像（SE-EPI）序列进行DTI扫描,扩散加权系数b值为1000S/mm2,扩散敏感梯度方向为25个。测量LA患者大脑NAWM区的平均FA和MD值,评估其扩撤各向异性性。结果1.LA患者存在明显的认知功能降低,对于MMSE评分的降低,LA-3级和LA-1级比较、LA-1级和对照组比较、LA-2级和对照组比较、LA-3级和对照组比较,差异有统计学意义。但LA-2级和LA-1级比较、LA-3级和LA-2级比较,差异无统计学意义。2.LA患者在时间定向、地点定向和心算能力各项目评分上与对照组相比,都呈降低趋势,差异有统计学意义（P＜0.05）;在诸如记忆、语言、理解等认知能力各项评分中,LA患者与对照组相比差异无显著性（P＞0.05）。3.对于LA-1级、LA-2级患者,NAWM区FA值、MD值均与认知功能障碍呈中度相关（相关系数均在0.5～0.8之间,P＜0.05）;将所有各级LA患者作为LA组,其NAWM区FA值、MD值也均与认知功能障碍呈中度相关（P＜0.05）。其中FA值呈正相关,而MD值呈负相关。LA-3级患者NAWM区FA值、MD值与认知功能障碍相关性无统计学意义。结论1.LA患者总体认知功能较正常人降低。在时间定向、地点定向和心算能力较正常人呈降低趋势,在诸如记忆、语言、理解等认知能力上与正常人相同。2.LA患者随脑白质病变程度加重总体认知功能呈降低趋势。3.MRI-LA严重程度与认知功能障碍具有弱相关性,提示MRI上显示的白质损害严重程度不能准确反映患者认知功能障碍。4.发现不同等级LA患者NAWM区白质纤维扩散各向异性与认知功能障碍具有高的相关性,认知功能障碍与FA值呈正相关,与MD值呈负相关。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 一、LA的CT、MRI影像学特点和分级
• 二、LA的发生率
• 三、LA的危险因素
• 四、LA的发病机制
• 五、LA的临床意义
• 六、LA与脑血管病的关系
• 七、LA与认知功能障碍的关系
• 八、当前脑白质疏松研究的困境——CT和MRI的局限性
• 九、脑白质纤维束结构研究的新技术——MR-DTI
• 十、脑白质纤维扩散各向异性特性在LA研究上的价值
• 十一、本课题研究目的和意义
• 十二、本课题的研究内容和创新性
• 参考文献
• 第一部分 脑白质疏松症白质纤维扩散各向异性特性研究
• 研究目的
• 1.1 资料和方法
• 1.2 结果
• 1.3 讨论
• 1.4 小结
• 参考文献
• 第二部分 脑白质疏松与脑血管病的关系及其与腔梗的扩散各向异性鉴别
• 研究目的
• 2.1 资料和方法
• 2.2 结果
• 2.3 讨论
• 2.4 小结
• 参考文献
• 第三部分 脑白质疏松症扩散各向异性与认知功能关系的初步研究
• 研究目的
• 3.1 资料和方法
• 3.2 结果
• 3.3 讨论
• 3.4 小结
• 参考文献
• 全文总结
• 附图
• 中英文对照英文缩略词表
• 综述
• 攻读博士学位期间发表的论文和科研工作总结
• 致谢