导读:本文包含了烷化剂论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:癌症,多功能烷化剂,抗肿瘤活性,生物活性分子
烷化剂论文文献综述
葛瑶,任婷,崔鑫,赵丽娇,钟儒刚[1]（2018）在《新型多功能抗癌烷化剂研究进展》一文中研究指出癌症是危害全球人类健康的重大疾病,烷化剂类药物广泛应用于癌症的治疗过程中。但是,在长期临床实践中发现,单功能烷化剂普遍存在治疗效率较低、毒副作用强等缺陷,很难达到理想的化疗效果。随后,发展起来的多功能烷化剂引入了新的生物活性基团,具有选择性好、药物活性高等特点,其临床效果明显优于单功能烷化剂,近年来已成为抗癌药物的研究热点。综述了近年来作为抗癌药物的多功能烷化剂,并阐述了其抗癌作用机理的研究进展,为新型多功能烷化剂类抗癌药物的进一步研发提供依据。(本文来源于《化学试剂》期刊2018年08期）
严展鹏,徐婷婷,安振涛,胡莹,陈婉珍[2]（2018）在《单功能烷化剂MNNG对人胃粘膜上皮GES-1细胞的损伤及其对Wnt/β-catenin信号通路的影响》一文中研究指出本文旨在从Wnt/β-catenin信号通路的角度探讨单功能烷化剂MNNG诱导人胃粘膜上皮GES-1细胞损伤的机制。用MNNG(2×10-5 mol/L)处理GES-1细胞24 h,处理后第3天用倒置显微镜对GES-1细胞形态进行观察,用MTT法检测GES-1细胞活力,用流式细胞术检测GES-1细胞凋亡和周期变化,用q PCR检测GES-1细胞中β-catenin、GSK-3β、c-Met和MMP7m RNA表达情况,用Western blot检测β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β和c-Met蛋白表达情况。结果显示:MNNG能够明显损伤GES-1细胞,细胞形态变为不规则的长梭形;MNNG能够诱导GES-1细胞凋亡,明显阻滞细胞周期进程;MNNG能够上调β-catenin、GSK-3β、c-Met和MMP7 m RNA表达水平,并上调β-catenin、GSK-3β和p-GSK-3β蛋白表达水平。上述结果提示,MNNG对GES-1细胞的损伤可能与Wnt/β-catenin信号通路的激活相关,这为胃粘膜损伤的细胞模型研究提供了参考。(本文来源于《生理学报》期刊2018年03期）
徐树建[3]（2018）在《miR-891b靶向沉默PARP1增加乳腺癌细胞对烷化剂药物的敏感性》一文中研究指出研究背景乳腺癌是世界上女性最常见的恶性肿瘤,也是最常见的女性恶性肿瘤死因。2012年全世界新增乳腺癌患者约167万例,占女性恶性肿瘤患者总量的25%;乳腺癌死亡患者约52.19万例,占女性恶性肿瘤死亡患者总量的15%。由于快速城市化及生活方式改变的影响,乳腺癌发病率在世界范围内仍然呈上涨趋势。2015年,中国新增女性乳腺癌患者约26.86万例,占女性恶性肿瘤总量的15.1%;乳腺癌死亡患者约6.95万例,占女性恶性肿瘤死亡总量的6.9%。肿瘤细胞的耐药性导致乳腺癌治疗失败的主要原因。因此,乳腺癌耐药关键因子、作用靶点及调控机制的研究对提高肿瘤细胞的药物敏感性具有重要意义。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase,PARP)是存在于真核细胞中的一种核酶,含有多种亚型,如:PARP1、PARP2和PARP3等。PARP1首先被发现,它在细胞生理(如基因组稳定性)与病理过程(如恶性肿瘤发生、治疗抵抗)中都发挥着重要作用。许多研究证实PARP1与肿瘤细胞的耐药性关系密切。烷化剂是一种广泛使用的抗肿瘤药物,有一个或多个高度活跃的烷化基团,能和肿瘤细胞的DNA相结合,使得快速生长的肿瘤细胞发生DNA损伤,促进肿瘤细胞凋亡。PARP1是DNA损伤的重要感受器和信号传导器,当DNA发生损伤时,PARP1被激活并参与损伤DNA的修复,而当PARP 1的表达受到抑制时,PARP1介导的损伤DNA修复机制也会受到抑制,因此能够减轻或者逆转肿瘤细胞的烷化剂耐药性。目前,PARP1是最有潜力的抗癌药物分子靶点之一。微小RNA(microRNA,miRNA)是由18-25个核苷酸组成的高度保守的单链非编码的小分子RNA。作为转录后调节因子,miRNA通过碱基互补配对原则与靶mRNA的3'非编码区域(untranslated region,UTR)相结合,可以降低靶mRNA的水平(降解靶mRNA)或降低靶mRNA所编码的蛋白水平(抑制mRNA翻译)。尽管miRNA仅占整个人类基因组的3%,但是miRNA调控着人体20%～30%的mRNA。超过50%的miRNA位于基因组的脆弱位点或参与肿瘤相关基因组区域,因此,miRNAs与肿瘤的关系非常密切。越来越多的证据表明,miRNA在肿瘤发展与治疗抵抗中发挥着关键作用。2013年,Riaz等发现miRNA-891b在BRCA1突变的乳腺癌细胞珠中高表达,提示miRNA-891b可能与DNA损伤修复有关。通过检索 TargetScan数据库(http://www.targetscan.org/vert_71/),我们发现 PARP1 的 3'UTR中可能含有miR-891b的结合位点,提示miR-891b可能参与PARP1表达调控,可能与烷化剂耐药有关。本研究,主要探讨miR-891b对乳腺癌细胞烷化剂药物的敏感性的调节,希望能寻找新的有效靶点。研究目的本研究主要探索miR-891b对乳腺癌细胞HCC1806烷化剂药物敏感性的调节作用,包括叁个方面的研究。第一,探究miR-891b与PARP1的靶向作用关系;第二,研究miR-891b对细胞HCC1806药物敏感性的调控作用;第叁,探讨PARP1对细胞HCC1806药物敏感性的作用。研究方法第一部分:首先,检索TargetScan数据库,以寻找miR-891b与PARP1的结合位点,然后应用PCR技术扩增该结合位点片段,并将目的基因片段与pmirGLO载体连接,构建PARP1-3' UTR报告基因载体。然后将PARP1-3'UTR报告基因载体-miR-891b mimics或PARP1-3'UTR报告基因载体-miR-891b NC分别共转染到乳腺癌细胞HCC1806中,利用荧光素酶报告基因分析法检测miR-891b与PARP1-3'UTR的是否具有结合位点。然后利用细胞转染技术分别将miR-891b mimics和miR-891b NC分别转染到乳腺癌细胞HCC1806中,最后使用qRT-PCR检测miR-891b水平变化,Western blot检测PARP1的蛋白表达水平变化。第二部分:在研究miR-891b对细胞HCC1806药物敏感性的调控作用时,首先将miR-891b mimics和miR-891b NC分别转染到细胞HCC1806中,转染48h后,将细胞置于含40μM甲基硝基亚硝基胍(N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine,MNNG)的培养基中,培养1h后将细胞转移到不含MNNG的培养基中培养4天。然后利用MTT法检测miR-891b mimics + MNNG组、miR-891b mimics 组、miR-NC 组和 miR-NC + MNNG 组的细胞增殖情况,利用流式细胞仪检测各组细胞的凋亡。第叁部分:为进一步研究PARP1在乳腺癌细胞HCC1806药物敏感性的作用,我们构建了 PARP1表达质粒,并将miR-891b mimics+pBABE 和 miR-891b mimics + PARP1 表达质粒分别共转染到乳腺癌细胞HCC1806中,转染48 h后,将细胞置于含40 μM MNNG的培养基中,培养1h后将细胞转移到不含MNNG的培养基中培养4天。Western blot检测转染后细胞中PARP1的蛋白表达水平,利用MTT法和流式细胞仪分别检测细胞的增殖情况与凋亡情况。研究结果第一部分:通过检索TargetScan数据库,我们发现PARP1中可能含有miR-891b的结合位点。荧光素酶报告基因分析提示,与共转染miR-891b NC+PGL3-PARP1-3'UTR的对照组细胞相比,共转染miR-891b mimics+PGL3-PARP1-3'UTR的实验组细胞中荧光素酶的活性显着降低(P<0.01)。与转染miR-891b NC的对照组细胞相比,转染miR-891b mimics的实验组细胞中的miR-891b的表达水平明显上升。Western blot检测PARP1的蛋白表达水平发现,与转染miR-891b NC的对照组细胞相比,转染miR-891b mimics的实验组细胞中PARP1的蛋白表达水平出现下降。通过对PARP1蛋白表达水平与Tubulin的蛋白表达水平的比值进行统计分析,发现转染miR-891b mimics的试验细胞中PARP1蛋白表达水平与对照相比显着下降(P<0.01)。第二部分:MTT法检测细胞增殖情况发现,miR-NC + MNNG组的乳腺癌细胞HCC1806的增殖活性显着低于miR-NC组,miR-891b mimics + MNNG组的细胞增殖活性低于miR-891b组,miR-891b mimics + MNNG组的细胞增殖活性低于miR-NC + MNNG组。利用流式细胞仪检测乳腺癌细胞HCC1806的凋亡情况,发现miR-891b + MNNG组的细胞凋亡率要显着高于miR-891b组(P<0.01)和 miR-NC + MNNG组(P<0.01)。第叁部分:通过Western blot检测PARP1的蛋白表达水平发现,向乳腺癌细胞HCC1806转染miR-891b mimics后,细胞中PARP1的蛋白表达水平显着下降;当向细胞中同时转入PARP1表达质粒时,细胞中PARP1的蛋白表达水平又会恢复。MTT法和流式细胞仪分别检测细胞增殖和凋亡情况发现,与miR-891b mimics组细胞相比,miR-891b + PARP1组细胞的增殖能力恢复,细胞凋亡也显着下降(P<0.01)。研究结论本研究发现miR-891b能够与PARP1的3'UTR靶向结合。在HCC1806细胞中,miR-891b的表达上调能够抑制PARP1的蛋白表达,说明miR-891b能够负向调控PARP1的蛋白表达。MNNG能抑制乳腺癌细胞HCC1806的增殖,过表达miR-891b增强了乳腺癌细胞HCC1806对MNNG的敏感性,促进细胞的凋亡。在过表达miR-891b的细胞中恢复PARP1的表达时,能够降低乳腺癌细胞HCC1806对MNNG的药物敏感性。此研究说明miR-891b能通过靶向沉默PARP1的表达来增加乳腺癌细胞HCC1806对烷化剂MNNG的敏感性,而miR-891b的这种作用类似于PARP1抑制剂,有望用于药物靶点的开发。(本文来源于《山东大学》期刊2018-03-01）
肖海华,李挺,齐若谷,王永恒,喻赢杰[4]（2017）在《构建DNA烷化剂与CRISPR/Cas9共传输体系需要考虑的基本问题及化解策略》一文中研究指出基因和药物共传输常用来提高药物疗效、降低毒性、克服耐药等。人们通常将药物和外源性的基因如si RNA,CRISRP/Cas9等通过物理包裹、化学键合、静电复合等方法负载到药物载体上,从而构建共载体系。铂类(顺铂、卡铂、奥沙利铂)、氮芥类、环磷酰胺类等是常用的抗癌DNA烷化剂。然而这类药物与外源性基因是否能配伍的基本问题从未被认真考虑。烷化剂的靶点是DNA上的碱基,而外源性基因又富含各种碱基。因此烷化剂有可能毒化外源性基因。以顺铂为例,我们发现顺铂能快速毒化sgR NA,使其失去基因编辑能力。为合理传输铂类药物和CRISRP/Cas9组件,我们设计了既含低毒、低反应活性的四价铂前药,又含有CRISPR/Cas9组件的高分子纳米载药体系。通过一系列的细胞实验和后续的PDX模型,我们证实这种共传输体系不损坏基因的编辑效率,其能提高顺铂联系、克服其临床上的耐药。(本文来源于《中国化学会2017全国高分子学术论文报告会摘要集——主题G：药物控释载体高分子》期刊2017-10-10）
庄妍,顾康生[5]（2016）在《DNA修复率与非霍奇金淋巴瘤应用含烷化剂联合化疗疗效的关系》一文中研究指出目的探讨非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者外周血淋巴细胞(PBLC)的DNA修复率(DRR)与含烷化剂联合化疗疗效的关系。方法采用单细胞凝胶电泳法检测30例NHL患者(肿瘤组)PBLC的DRR,并选取20例非肿瘤患者作对照(对照组)。肿瘤组接受含环磷酰胺联合方案化疗并于4个周期后评价疗效,分析肿瘤组和对照组PBLC在环磷酰胺暴露前与暴露且修复后的DRR水平,同时分析肿瘤组DRR与临床病理特征及含烷化剂联合化疗疗效的关系。结果利用尾长(TL)(Z=4.464,P=0.000)和尾相(TM)(Z=3.828,P=0.000)检测肿瘤组PBLC的DRR均低于对照组(P<0.05)。肿瘤组PBLC的DRR与年龄、性别、ECOG评分、临床分期、LDH值、Ki-67增殖指数和是否饮酒均无关(P>0.05)。30例NHL患者中获CR 4例、PR 14例、SD 10例和PD 2例,有效率为60.0%,疾病控制率为93.3%。以TL评价DRR提示DRR与化疗疗效呈负相关(r=-0.409,P=0.025),以TM评价DRR提示DRR与化疗疗效无关(r=-0.224,P=0.234)。结论 NHL患者较非肿瘤患者DNA修复能力降低;DRR与NHL患者含烷化剂联合化疗近期疗效呈负相关。(本文来源于《临床肿瘤学杂志》期刊2016年06期）
杨雪云[6]（2016）在《氯甲基吲哚类DNA小沟区烷化剂的合成、表征及抗肿瘤活性研究》一文中研究指出恶性肿瘤是威胁人类健康的常见疾病,高选择性、低毒性抗肿瘤药物的研究备受关注。烷化剂属于细胞毒类药物,主要包括氮芥类、亚硝脲类、乙撑亚胺类、磺酸酯类和肼类等,是应用最早、最广泛的一类药物,但其存在毒性高、选择性差、容易产生耐药性和抗药性等缺点。CC-1065属于DNA烷化剂,具有很强的抗肿瘤活性。但是,CC-1065选择性差以及对肝、肾有毒副作用,限制了其临床应用。针对CC-1065对DNA的选择性问题,以氯甲基吲哚作为烷基化基团,设计、合成新型氯甲基吲哚类DNA小沟区烷化剂,采用增大芳香共轭体系的方法,通过引入取代肉桂酸和苄基,试图增强化合物与DNA小沟区序列的结合能力来提高选择性和降低毒副作用,通过探讨取代基的结构对细胞毒性的影响,建立构效关系。本文以4-氨基水杨酸和取代肉桂酸为原料,利用亲核取代反应、自由基反应和酰胺化反应等,合成了一系列氯甲基吲哚类DNA小沟区烷化剂(7a-7f)。采用~1HNMR、~(13)CNMR、HRMS和IR对其结构进行了表征;探讨反应温度、反应时间、溶剂和缩合剂的种类等对中间体或产物收率的影响;以HeLa和A549细胞株为模型,利用MTT法对化合物7a-7f的体外细胞毒性进行评价;通过AnnexinV-FITC/PI双标记法检测化合物7f对HeLa细胞凋亡的影响;利用细胞核染色法观察化合物7f对HeLa细胞株的细胞核形态学的变化;采用圆二色谱法测定了化合物与DNA的相互作用模式。结果表明:化合物7a-7f对A549细胞株的抑制作用和顺铂相当,对HeLa细胞株的抑制作用要弱于顺铂;化合物7f能够诱导HeLa细胞发生凋亡;细胞核形态学变化说明,化合物对细胞核造成了一定的损伤,随着化合物浓度的增加,细胞核损伤程度增大;圆二色谱分析说明化合物可以与DNA的小沟槽发生结合。(本文来源于《河北大学》期刊2016-06-01）
李晓明[7]（2016）在《人脑胶质瘤中DEC1的表达对烷化剂替莫唑胺化疗敏感性影响的分子机制》一文中研究指出神经胶质瘤是人脑最常见的恶性肿瘤,占中枢神经系统肿瘤的半数以上,并且预后极差。其中,多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM,WHO IV级)具有低度分化,高度恶性,对放化疗易发生耐受等特点。癌基因胚胎软骨发育基因1(Differentiated embryo chondrocyte expressed gene 1,DEC1)的转录调控功能对肿瘤细胞的发生发展至关重要。该分子的高度表达存在于人类多种恶性肿瘤之中,并且预示肿瘤细胞的恶性分化程度。我们前期研究发现DEC1在胶质瘤中的表达与胶质瘤的病理级别呈显着的相关性,不但可以作为独立的预后因素,而且能够预示高级别胶质瘤患者对烷化剂替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)化疗的反应性。然而,DEC1的表达对替莫唑胺细胞毒性影响的具体分子机制却不明确。核微球蛋白58(The nucleolar 58-kD microspherule protein,MSP58)是DEC1的相互作用分子,该分子同样在人类多种肿瘤中存在高表达,是一个癌基因。DEC1发挥多种生物学功能都是通过与MSP58的相互作用而实现的。MLH1(Mut L homolog1,M u t L同源基因)是DNA错配修复系统(Mis-match repair,MMR)的重要调控因子,该分子的表达缺失或功能缺陷能够导致肿瘤细胞对烷化剂细胞毒性产生耐受。转录调控因子DEC1能够结合MLH1启动子区域的E-box序列从而抑制MLH1的表达。msp58和mlh1作为与dec1癌基因功能密切相关的蛋白分子,能否成为dec1影响tmz化疗敏感性的关键所在,为本课题的主要研究内容。第一部分人脑胶质瘤中msp58的表达及其对替莫唑胺化疗敏感性的影响目的:本课题前期研究首次明确了msp58在人脑胶质瘤中的癌基因作用,并且发现dec1的表达对胶质瘤患者替莫唑胺化疗反应性具有重要影响。然而,msp58能否作为胶质瘤患者的预后因素却未见明确报道,并且作为与dec1癌基因功能密切相关的相互作用分子,msp58的表达情况对胶质瘤患者替莫唑胺化疗反应性的影响也未知。方法:我们主要利用免疫组化的方法,在158例原发性胶质瘤样本和63例接受术后tmz化疗、且肿瘤复发的复发性gbm样本中,检测msp58的表达情况,并且进一步与患者临床病理资料、预后、替莫唑胺化疗反应性等方面做相关性分析。肿瘤细胞增殖能力应用核增殖抗原ki-67的免疫组化染色进行评估,并在msp58不同表达水平之间进行统计学分析。结果:msp58的表达水平与原发性胶质瘤患者who级别(p<0.001)和kps评分(p=0.003)均显着相关。生存分析表明,msp58的表达水平越高、患者预后越差(p<0.001)。多因素cox回归模型结果显示,msp58的表达水平可以作为原发性胶质瘤患者独立的预后因素。另外,随msp58表达水平的不断增高,胶质瘤细胞的增殖能力也在不断的增强(p<0.01)。然而,在复发性gbm中,msp58的表达情况与tmz化疗反应性之间并没有表现出显着的统计学差异。结论:msp58的表达水平与胶质瘤患者的who级别和增殖能力具有显着的相关性,说明msp58在神经胶质细胞瘤肿瘤的发生和恶性进展中能够发挥重要的作用。然而,msp58的表达水平在原发性和复发性胶质瘤患者中未见显着差异,说明tmz化疗对胶质瘤患者msp58的表达水平并无明确的影响。另外,msp58的表达与复发性胶质瘤患者tmz化疗反应性之间并未表现出显着的统计学相关性,说明dec1影响tmz细胞毒性的具体分子机制可能并非是通过与msp58的相互作用而实现的。更重要的是,msp58表达水平与胶质瘤患者总生存时间显着相关,说明msp58能够作为一个辅助who分级系统的新型的预后标志,并且这一癌基因很有可能成为神经胶质细胞瘤患者靶向治疗的重要靶点。第二部分人脑胶质瘤中dec1的表达对替莫唑胺化疗敏感性影响的分子机制目的:本课题前期研究发现发现dec1的表达对胶质瘤患者替莫唑胺化疗反应性具有重要影响。mmr是dna损伤修复、调控烷化剂化疗耐受最主要的机制。mlh1作为mmr系统的关键分子,其突变或缺失的细胞系对tmz均具有抵抗性;然而,作为mlh1的转录调控因子,dec1能否通过抑制mlh1的表达水平从而影响tmz发挥细胞毒性却有待验证。方法:首先,在63例接受术后tmz化疗、且肿瘤复发的复发性gbm样本中,我们利用免疫组化的方法检测dec1和mlh1的表达情况;利用tdt介导dutp缺口末端标记法(tunel)评估肿瘤细胞的凋亡情况。然后,以人脑胶质瘤u251和u87细胞为研究对象,通过构建dec1特异性干涉片段慢病毒表达载体的方法,进一步的建立稳定表达dec1-shrna的胶质瘤细胞系。最后,在dec1不同表达背景的胶质瘤细胞中分析tmz细胞毒性的表现差异,并且检测相关蛋白分子的表达水平,以明确dec1对tmz化疗反应性影响的具体分子机制。结果:复发性gbm标本中dec1与mlh1的表达水平之间呈负相关(r=-0.55,p<0.001),并且gbm肿瘤细胞的凋亡率随mlh1的表达水平的增加而升高(r=0.29,p<0.001)。另外,对dec1特异性干涉片段的测序鉴定结果表明成功的构建了慢病毒表达载体psi-lv-dec1-shrna,并且荧光显微镜下证实获得了稳定表达dec1-shrna的胶质瘤细胞株u251/u87-dec1-shrna。细胞毒性分析结果表明,胶质瘤细胞dec1的表达被干涉后,mlh1的表达显着上调,肿瘤细胞对tmz的敏感性显着增加;相反,在dec1过表达的情况下,胶质瘤细胞mlh1的表达受到了明显的抑制,并且对tmz的敏感性显着下降。结论:mlh1的表达水平与复发性gbm患者tmz的化疗耐受性密切相关。作为mlh1的转录调控基因,dec1影响gbm患者tmz化疗反应性的分子机制正是通过对mlh1的转录调控而实现的。这些结论不但揭示了dec1在tmz化疗耐受过程中发挥的重要作用,更在理论上丰富了TMZ治疗GBM出现化疗耐受的分子机制,为GBM的TMZ化疗提供抗耐药分子靶点,进一步为GBM化疗提供新的治疗策略。(本文来源于《第四军医大学》期刊2016-05-01）
李静敏[8]（2016）在《双功能烷化剂与常规方案治疗复发难治性惰性淋巴瘤的对比研究及其预后因素》一文中研究指出目的:比较苯达莫司汀单药、GEMOX(吉西他滨+奥沙利铂组)、ICE(异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷)叁种方案治疗复发/难治性(relapsed or refractory,R/R)B细胞惰性非霍奇金淋巴瘤(B-iNHL)的疗效及不良反应,选择出较好的治疗方案;并分析B-iNHL的预后因素。方法:1.回顾性分析95例在天津医科大学肿瘤医院于2010.1.1-2013.12.31治疗的复发/难治性B-iNHL病人,按治疗方法分为A组苯达莫司汀单药组33例,B组GEMOX组32例,C组ICE方案组30例。所有患者均进行4-8个周期化疗,每2个治疗周期结束时按照2007版Cheson标准评价疗效,随访分析无进展生存期(progression free survival,PFS)及总生存期(overall survival,OS)。采用χ2检验比较叁组近期疗效,生存状况采用Kaplan-Meier,采用Log-Rank检验比较叁组患者PFS。2.分析全组95例病人的临床资料,分层分析不同临床特征与近期疗效、无进展生存期之间的关系,揭示影响生存的因素。结果:1.A、B、C叁组间的比较(1)A组33患者,完全缓解(CR)10例,部分缓解(PR)15例,稳定(SD)5例,进展(PD)3例,总反应率(ORR,CR+PR)为75.8%。B组(GEMOX组)32例患者,CR患者7例,PR患者13例,SD患者8例,PD患者4例,ORR为62.5%。C组(ICE组)30例患者,获得CR者6例,PR者13例,SD为6例,PD为5例,ORR为67.3%。叁组的ORR比较,A组高于B、C两组,但无统计学意义(P=0.444)。(2)A、B、C叁组的中位PFS分别为8.9个月、7.3个月、7.4个月。A、B组之间和A、C组之间差异有统计学意义,P值分别为0.020、0.033,而B、C组之间差异无统计学意义(P=0.978)。(3)A、B、C叁组血红蛋白(Hb)减少发生率分别为9.1%、59.4%、46.7%,A、B组之间、A、C组之间差异有统计学意义(P=0.000、0.001);而B、C组之间无统计学差异(P=0.316)。A、B、C叁组血小板减少发生率分别为33.3%、59.4%、46.7%,A、B两组差异具有统计学意义(P=0.035)。末梢感觉异常方面,苯达莫司汀组无1例出现,GEMOX组发生率高于ICE组(31.3%vs.10.0%,P=0.040)。ICE组发生1例出血性膀胱炎,A、B组未出现。其余不良反应如乏力、肝功能异常等均显示苯达莫司汀组发生率较低,但无统计学意义。2.预后分析(1)95例患者,血清LDH异常升高者33例,治疗前后分别为364+90U/L、244+78U/L,治疗后显着下降(P=0.000)。34例患者β2-MG升高,治疗前平均16.7+4.6mg/L,治疗后降为9.3+3.1mg/L,治疗后下降显着(P=0.000)。(2)分析95例患者各临床指标与ORR的关系,早期病人ORR优于晚期(72.6%vs.50%,P=0.047)。IPI为0-1(低危)、2-3(中危)、4-5(高危)患者的ORR分别为86.2%、61.4%、44.4%,低危组ORR高于中、高危组患者(P=0.018、0.010)。其余临床特征对ORR无影响。(3)单因素分析各临床特征与PFS关系,早期患者PFS较晚期高(13.1 vs.7.5个月,P=0.000),复发组中位PFS高于难治组(10.1 vs.7.3个月,P=0.028)。多因素分析显示分期(HR 4.004,P=0.000)、疾病状态(HR 3.831,P=0.000)为iNHL患者独立预测因子。结论:1.苯达莫司汀可作为复发/难治性iNHL患者治疗的新选择。苯达莫司汀单药组与GEMOX组、ICE组相比,其近期疗效相当,且能够延长PFS。不良反应方面,苯达莫司汀组轻于其他两组。2.早期患者ORR优于晚期患者,低危患者ORR优于中、高危患者。早期、复发性患者PFS长于晚期、难治性患者。分期和疾病状态为影响iNHL无进展生存期的两个独立预后因素。(本文来源于《天津医科大学》期刊2016-05-01）
庄妍[9]（2016）在《DNA修复率与非霍奇金淋巴瘤含烷化剂联合化疗疗效的相关性研究》一文中研究指出背景与目的:淋巴瘤是原发于淋巴结或者淋巴结外组织或器官的恶性肿瘤,在我国排在恶性肿瘤死亡原因的第11位。淋巴瘤按照病理组织学的不同分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma,NHL)。在我国,NHL发病率远高于HL。化学治疗是NHL的主要治疗手段,含烷化剂药物的联合化疗方案在NHL的治疗中得到广泛应用并取得可靠疗效。由于化疗是全身的系统性治疗,不仅杀死肿瘤细胞,同时也损伤了许多正常的非肿瘤细胞,从而产生严重的副作用,造成患者生活质量的下降。因而对药物的敏感性及疗效的预测成为肿瘤个体化治疗的重要环节。烷化剂对DNA分子造成损伤时,DNA修复机制同时启动,可以保护细胞免受化疗药物引起的基因毒性。DNA损伤修复过程极其复杂,相关基因、蛋白和酶只反应其中某一个或几个环节,而DNA修复率(DNA repair rate,DRR)能够全面反映个体的DNA修复能力,具有成为含烷化剂治疗疗效预测指标的研究基础和可行性。本研究采用单细胞凝胶电泳法(Single cell gel electrophoresis,SCGE)检测NHL初治患者外周血淋巴细胞(PBLC)的DNA修复率(DRR),并分析其与含烷化剂联合化疗疗效的关系,为NHL患者含烷化剂联合化疗的敏感性及近期疗效的预测提供依据。方法:采用单细胞凝胶电泳法检测30例NHL患者(肿瘤组)PBLC的DRR,并选取20例非肿瘤患者作为对照(对照组)。肿瘤组接受含环磷酰胺联合方案化疗并于4周期后评价疗效,分析肿瘤组和对照组在环磷酰胺暴露前与暴露且修复后的DRR及肿瘤组DRR与临床病理特征及含烷化剂联合化疗疗效的相关性。结果:利用尾长(TL)(Z=4.464,P=0.000)和尾相(TM)(Z=3.828,P=0.000)检测肿瘤组PBLC的DRR均低于对照组。肿瘤组PBLC的DRR与年龄、性别、ECOG评分、临床分期、LDH值、ki-67增值指数和是否饮酒均无关(P>0.05)。30例NHL患者中CR 4例、PR 14例、SD 10例、PD 2例,客观有效率(ORR)为60.0%,疾病控制率(DCR)为93.3%。以TL评价DRR提示DRR与化疗疗效呈负相关(r=-0.409,p=0.025),以TM评价DRR提示DRR与化疗疗效无关(r=-0.224,p=0.234)。结论:非霍奇金淋巴瘤患者较非肿瘤患者DNA修复能力降低,DRR与非霍奇金淋巴瘤患者含烷化剂联合化疗近期疗效呈负相关。(本文来源于《安徽医科大学》期刊2016-03-01）
程晋,叶枫,但国蓉,赵远鹏,王宾[10]（2015）在《mgmt与DNA交联在芥类双功能烷化剂致细胞损伤中的作用及修复机制》一文中研究指出【目的】研究DNA烷基转移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase,mgmt)在双功能烷化剂氮芥(nitrogen mustard,NM)诱导DNA-蛋白交联(DNA-protein crosslink,DPC)形成中的作用、DPC形成特点及修复过程。【材料和方法】20μM NM染毒人支气管上皮细胞16HBE,于染毒后1 h、6 h、24 h收集细胞,提取mRNA、蛋白及DPC,另设50μM、100μM、200μM剂量梯度组及单功能烷化剂半硫芥对照组。mRNA、蛋白提取为常规方法,RT-PCR、Westernblot法检测mgmt、γH2AX、修复相关DVC1、rad51 mRNA及蛋白的表达变化。DPC提取使用DNAiso,裂解细胞后根据说明书所述制备包含有交联蛋白的基因组DNA。取适量的基因组DNA,对交联的蛋白进行FITC标记,无水乙醇沉淀基因组DNA,75%乙醇漂洗后,以8 mM NaOH重新溶解沉淀。用狭缝印迹法将纯化的DPC吸附固定在预先铺设的NC膜上。利用FITC特异性抗体检测交联蛋白总量,狭缝印记固定定量但未标记FITC的DPC,利用特异的mgmt抗体检测交联的mgmt含量(mDPC)。此外,转染mgmt、DVC1 siRNA后染毒,与正常染毒细胞对比DNA损伤修复蛋白的表达变化。【结果】半硫芥染毒后,mgmt蛋白表达升高,而NM染毒后,mgmt mRNA及蛋白表达则降低,但总DPC含量及特异性mDPC含量均呈现剂量依赖性升高。mgmt mRNA在染毒后下降时呈现1 h、24 h较6 h下降更明显的W形趋势,相反,mDPC在时间效应上则出现染毒后1 h迅速升高,6 h有所下降,但于24 h又回升的M型曲线。γH2AX、蛋白水解酶DVC1、同源重组修复标志蛋白rad51在染毒后均明显升高,且与mDPC类似,在6 h时表达量相对较少。在mgrnt沉默细胞中,染毒前后各时间点γH2AX变化不明显,且都较mgmt正常表达的细胞弱,与此伴随的是蛋白水解酶DVC1在mgmt沉默后表达较正常细胞减弱,且下降迅速。【结论】mgmt在双功能烷化剂与单功能烷化剂致DNA烷化损伤中作用不同,在氮芥介导下,mgmt可与DNA形成交联,加重DNA损伤,并且呈剂量依赖性升高。细胞在染毒24 h内反应状态不一,6 h有波动。DPC修复涉及蛋白水解和同源重组途径,活跃程度与DPC含量相吻合。(本文来源于《中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛论文集》期刊2015-10-25）
烷化剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文旨在从Wnt/β-catenin信号通路的角度探讨单功能烷化剂MNNG诱导人胃粘膜上皮GES-1细胞损伤的机制。用MNNG(2×10-5 mol/L)处理GES-1细胞24 h,处理后第3天用倒置显微镜对GES-1细胞形态进行观察,用MTT法检测GES-1细胞活力,用流式细胞术检测GES-1细胞凋亡和周期变化,用q PCR检测GES-1细胞中β-catenin、GSK-3β、c-Met和MMP7m RNA表达情况,用Western blot检测β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β和c-Met蛋白表达情况。结果显示:MNNG能够明显损伤GES-1细胞,细胞形态变为不规则的长梭形;MNNG能够诱导GES-1细胞凋亡,明显阻滞细胞周期进程;MNNG能够上调β-catenin、GSK-3β、c-Met和MMP7 m RNA表达水平,并上调β-catenin、GSK-3β和p-GSK-3β蛋白表达水平。上述结果提示,MNNG对GES-1细胞的损伤可能与Wnt/β-catenin信号通路的激活相关,这为胃粘膜损伤的细胞模型研究提供了参考。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
烷化剂论文参考文献
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[9].庄妍.DNA修复率与非霍奇金淋巴瘤含烷化剂联合化疗疗效的相关性研究[D].安徽医科大学.2016
[10].程晋,叶枫,但国蓉,赵远鹏,王宾.mgmt与DNA交联在芥类双功能烷化剂致细胞损伤中的作用及修复机制[C].中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛论文集.2015