论文题目: l-四氢巴马汀拮抗羟考酮依赖及其可能的机理研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药理学
作者: 刘艳丽
导师: 吴春福,宫泽辉
关键词: 四氢巴马汀,羟考酮,精神依赖,躯体依赖
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: l-四氢巴马汀（l-THP）是中药延胡索中的有效成分，近年来有研究提示l-THP能对抗吗啡依赖和减轻吗啡戒断症状。本课题旨在研究l-THP能否对抗羟考酮依赖及其可能的机理，从以下五个方面着手研究： 1、羟考酮依赖潜能的研究。目前关于羟考酮依赖特性的研究很少，我们采用躯体依赖和精神依赖多种模型考察羟考酮的依赖潜能。用连续递增给药法观察到羟考酮能使小鼠和大鼠形成躯体依赖，纳洛酮催促时产生明显的戒断症状，其依赖潜能与吗啡类似。在精神依赖实验中发现羟考酮能使小鼠自发活动升高，形成行为敏化，使大鼠形成稳定的条件性位置偏爱和自身给药行为。以上结果提示羟考酮具有较强的依赖潜能。在受体水平上，采用分别转染μ、δ、κ三种阿片受体的CHO细胞株，用放射性配体[3H]-Diprenorphine竞争结合实验，观测到羟考酮对三种阿片受体IC50分别是480.3±140.3nmol/L、144.6±36.1nmol/L和361±181.0nmol/L，其亲和力均低于吗啡(吗啡的IC50分别是1.32±1.29nmol/L、27.7±23.5nmol/L和16.9±12.9nmol/L)。此结果提示羟考酮可能对μ、δ、κ三种阿片受体结合没有选择性，可能是阿片受体非选择性激动剂。 2、l-THP拮抗羟考酮依赖的药效学研究。实验结果提示，l-THP能抑制羟考酮依赖小鼠纳洛酮催促时跳跃次数的增加，抑制羟考酮依赖大鼠戒断症状的发生；l-THP（18.75mg/kg，i．g．）不影响小鼠的自发活动，也不能形成敏化，但能抑制羟考酮诱发小鼠行为敏化的形成：l-THP（6.25，12.5，18.75mg/kg，i．g．）能抑制羟考酮诱导小鼠行为敏化的表达，但不能抑制行为敏化的转化：l-THP（20mg/kg，i．g．）能抑制羟考酮引起大鼠稳定的自身给药行为；l-THP（12.5，18.75mg/kg，i．g．）不能形成条件性位置偏爱，但抑制羟考酮引起的大鼠条件性位置偏爱的形成。以上实验结果提示l-THP能拮抗羟考酮引起的大鼠和小鼠躯体依赖和精神依赖。 3、l-THP对抗羟考酮依赖的多巴胺能神经机制研究。应用脑微透析技术结合高效液相—电化学检测系统测定纹状体单胺类神经递质及其代谢产物含量。实验结
论文目录:
中文摘要
ABSTRACT
前言
第一部分 羟考酮依赖潜能的研究
前言
一 实验材料
(一) 动物
(二) 细胞
(三) 药品与试剂
(四) 仪器设备
二 实验方法
(一) 躯体依赖模型的建立
(二) 精神依赖模型的建立
(三) 受体结合实验
(四) 数据处理
三 实验结果
(一) 羟考酮诱发小鼠、大鼠躯体依赖实验
(二) 羟考酮诱发小鼠、大鼠精神依赖实验
(三) 羟考酮对~3H-Diprenorphine与三种阿片受体结合的抑制实验
四 讨论
五 小结
第二部分 l-四氢巴马汀对抗羟考酮依赖的药效学研究
前言
一 实验材料
(一) 动物
(二) 药品与试剂
(三) 仪器设备
二 实验方法
(一) 小鼠躯体依赖实验
(二) 大鼠躯体依赖实验
(三) 行为敏化实验
(四) 条件性位置偏爱实验
(五) 大鼠静脉自身给药实验
(六) 数据处理
三 实验结果
(一) l-THP对羟考酮依赖的小鼠纳络酮催促戒断症状的影响
(二) l-THP对羟考酮依赖的大鼠纳络酮催促戒断症状的影响
(三) l-THP对羟考酮行为敏化的形成、转化和表达的影响
(四) l-THP对羟考酮引起大鼠条件性位置偏爱的影响
(五) l-THP对羟考酮引起大鼠建立自身给药行为的影响
四 讨论
五 小结
第三部分 l-四氢巴马汀对抗羟考酮依赖多巴胺能神经机制初步探讨
前言
一 实验材料
(一) 动物
(二) 药品与试剂
(三) 仪器设备
二 实验方法
(一) 大鼠脑微透析实验
(二) 脑组织匀浆分离DA和5-HT实验
(三) DA和5-HT的测定方法
(四) 行为敏化实验
(五) 数据处理
三 实验结果
(一) 脑微透析方法的确证
(二) l-THP对羟考酮次给药引起的大鼠纹状体单胺类递质及其代谢产物含量变化的影响
(三) l-THP对羟考酮依赖大鼠纳络酮催促戒断后不同脑区内单胺类递质及其代谢产物含量变化的影响
(四) 阿朴吗啡对l-THP抑制羟考酮行为敏化形成和表达的影响
四 讨论
五 小结
第四部分 l-四氢巴马汀对羟考酮依赖后信号转导通路中pCREB和pERK蛋白含量的影响
前言
一 实验材料
(一) 动物
(二) 药品与试剂
(三) 仪器设备
二 实验方法
(一) 动物的处理
(二) 免疫印迹记实验
(三) 数据处理
三 实验结果
(一) l-THP对羟考酮诱发条件性位置偏爱形成的大鼠影响
(二) l-THP对羟考酮诱发条件性位置偏爱形成的大鼠不同脑区内CREB磷酸化的影响
(三) l-THP对羟考酮诱发条件性位置偏爱形成的大鼠不同脑区中ERK磷酸化的影响
四 讨论
五 小结
第五部分 l-四氢巴马汀对羟考酮依赖引起的GFAP含量的影响
前言
一 实验材料
(一) 动物
(二) 药品与试剂
(三) 仪器设备
二 实验方法
三 实验结果
四 讨论
五 小结
结论
参考文献
缩略语对照表
致谢
个人简历
发布时间: 2006-11-27
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