论文摘要
背景与目的眼碱烧伤是临床常见的眼外伤之一,是严重的致盲性眼病,碱烧伤后伴随强烈的炎症反应,常合并角膜新生血管（corneal neovascularization, CNV）的形成。CNV可导致患者视力下降、改变角膜的“免疫赦免”状态,是角膜移植术后发生免疫排斥反应的高危因素。其病理过程复杂,涉及诸多因素,确切的发病机理尚未完全阐明。CNV的治疗方法较多,但目前的治疗效果均不太理想,因此研究CNV发病机制和探讨有效的治疗措施,将对防治CNV、防盲治盲都具有极其重要的现实意义。TNF-α是一种主要由活化单核细胞及巨噬细胞产生的多能性细胞因子,可介导角膜炎和角膜溃疡中的急性炎症反应及宿主防御机制,并且在角膜创伤修复过程中起到关键性作用,同时与CNV形成之间也存在紧密联系。但目前关于TNF-α在CNV形成过程中所起到的具体作用及内在机制仍未完全阐明,亦未见外源性TNF-α对碱烧伤CNV形成影响的报道。本课题从建立小鼠碱烧伤CNV模型着手,观察重组鼠TNF-α对碱烧伤CNV的影响,利用免疫组织化学、RT-PCR和小鼠巨噬细胞特异剔除模型,探讨TNF-α、巨噬细胞浸润以及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）三者之间在碱烧伤CNV形成中的作用与机制。材料与方法1、15只BALB/c小鼠制作左眼碱烧伤诱导CNV模型,通过眼局部滴药随机分为100μg/ml TNF-α实验组、500μg/ml TNF-α实验组、0.2%透明质酸钠对照组,每组5只小鼠,自碱烧伤后分别给予100μg/ml、500μg/ml TNF-α或0.2%透明质酸钠点眼,每日2次,持续1w,碱烧伤后1d、7d、14d裂隙灯显微镜下观察各组角膜的炎症反应、角膜穿孔及新生血管形成情况,于碱烧伤后14d处死所有小鼠,取眼球行免疫组织化学法检测各组角膜组织中CD31的表达,计数微血管密度,比较各组之间差异,分析TNF-α对碱烧伤CNV形成的作用。2、20只BALB/c小鼠碱烧伤后随机分为100μg/ml TNF-α实验组、0.2%透明质酸钠对照组,每组10只小鼠,自碱烧伤后分别给予100μg/ml TNF-α或0.2%透明质酸钠点眼,每日2次,于伤后2d、4d两组随机取5只小鼠处死,取角膜行RT-PCR法检测两组VEGF mRNA的表达情况,比较两组之间的差异,分析TNF-α对碱烧伤角膜中VEGF表达的影响。3、利用二氯亚甲基二磷酸脂质体（Clodronate-liposomes, Cl2MDP-lip）腹腔注射制作小鼠巨噬细胞特异剔除模型,10只BALB/c小鼠随机分为Cl2MDP-lip实验组及PBS-lip对照组,每组5只小鼠。所有小鼠自碱烧伤后均给予100μg/ml TNF-α滴眼,每日2次,持续1w,所有小鼠于碱烧伤后14d拍照记录CNV形成情况,图像分析软件测量CNV长度、计算CNV面积,比较两组之间差异。分析巨噬细胞在TNF-α促进碱烧伤CNV形成中的作用。结果1、碱烧伤后14d 100μg/ml TNF-α实验组CNV形成较对照组明显增多,同时免疫组化法检测MVD较对照组明显增多（P<0.05）,而500μg/ml TNF-α实验组与对照组之间无明显差异。表明低剂量TNF-α能促进碱烧伤CNV形成。2、碱烧伤后2d、4d 100μg/ml TNF-α实验组小鼠角膜组织中VEGF mRNA的表达水平均较对照组高（P<0.05）。表明TNF-α能通过上调碱烧伤角膜中VEGF的表达,促进CNV的形成。3、Cl2MDP-lip实验组小鼠碱烧伤后14d CNV长度、面积均较对照组明显减少（P<0.05）,表明巨噬细胞剔除可显著降低TNF-α对碱烧伤CNV形成的促进作用。结论1、低剂量重组鼠TNF-α具有促进碱烧伤CNV形成的作用,而在高剂量时未表现出明显的促进血管新生作用。2、低剂量TNF-α促进碱烧伤CNV形成的作用机制可能与促进巨噬细胞向角膜组织的浸润,同时上调巨噬细胞VEGF的表达有关。3、通过对角膜局部TNF-α表达水平的干预,可能成为临床治疗CNV一个新的途径。
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