氮氧杂环化合物的绿色合成方法与选择性研究

论文摘要

绿色有机合成方法的研究与发展是近十年化学合成的新热点。在无催化剂条件下并使用环境友好介质（如以水代替有机溶剂）进行有机合成是实现绿色合成的重要途径。近年来水相中无催化剂反应以及化学/酶串联方法的研究及其在合成结构新颖且具有生物活性的化合物中取得的重要成果,拓展了绿色有机合成的应用,激发了人们探索绿色有机合成的新途径及其串联方法的研究兴趣。论文探索了氨基醇与羧酸乙烯酯的反应选择性,考察了有机溶剂、底物结构等因素对反应的影响;重点研究了反应条件对氨基、羟基成环反应的调控,发现氨基醇如普萘洛尔与O-Ac-苹果酸二乙烯酯的反应通过使用不同的溶剂可以实现对6元及7元氮氧杂环产物、直链衍生物的调控合成;所得到的产物经FTIR、1H-NMR、13C-NMR、ESI等表征确认其结构,并用手性色谱法经标样对照分析了产物的立体构型。在此基础上,提出了该氮氧杂环成环反应的可能机理:溶剂的效应与O-Ac-L-苹果酸二乙烯酯中乙酰基的选择性消去是反应成环,及存在环化、直链产物的关键。论文探索了在无催化剂条件下有机体系中选择性合成吗啉-2-酮与吗啉-3-酮的新方法。研究发现在弱极性溶剂如甲基叔丁基醚中,氨基醇衍生物与反丁烯二酸二乙烯酯选择性生成吗啉-2-酮;在强极性溶剂如DMSO中,氨基醇衍生物与反丁烯二酸二乙烯酯选择性的生成吗啉-3-酮;根据设计实验的结果提出了该反应的成环机理。同时也考察了水和有机溶剂对成环反应的影响,结果表明,水作为反应介质不仅提高了反应的速度,同时也提高反应的选择性且只得到吗啉-2-酮。提出了水相中无催化条件下成环反应的机理:底物杂原子与水之间氢键的生成是发生反应的关键。探索了无催化剂条件下水相中合成苯并杂环的新途径。考察了溶剂、温度、底物结构以及浓度、受体结构等对成环反应的影响;在无催化剂条件下2-巯基芳氨、2-羟基芳氨、2-氨基芳氨与丁炔二酸酯在纯水相中的成环反应在30-40分钟可以实现定量转化;2-巯基芳氨、2-羟基芳氨、2-氨基芳氨与反丁烯二酸二乙烯酯的成环反应,在10-15小时也能得到较好的产率;实验结果表明,缺电子的羧酸酯是合成杂环化合物的有效试剂。在建立了一种快速、有效、反应条件温和、产率高、反应适用范围广的苯并杂环合成新方法后,提出了可能的成环机理。论文研究了选择性合成双环内酯的新途径。组合酯化反应与Diels-Alder环加成反应,选择性的合成了Tans-和Cis-构型的双环内酯产物。先进行酶促酯化反应,再发生Diels-Alder反应合成了Tans-构型为主双环内酯产物,考察了酶源、溶剂、底物结构对串联反应的影响;通过先进行Diels-Alder反应,后发生分子内酯化反应合成Cis-构型双环内酯产物。比较从相同原料出发,在不同体系、经不同反应过程合成产物的立体结构,从而进行有目的、有选择的合成目标产物。论文总共合成了90种化合物,其中7种酯单体、12种氨基醇药物衍生物、11个N-氨基乙醇衍生物、25种吗啉酮产物、24种苯并杂环产物、5种含三烯结构的衍生物、6种双环内酯衍生物,产物经1H-NMR、13C-NMR、FTIR、ESI-MS、HRMS等手段表征分析和验证,证实61种为新化合物。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 目录
• 第一章 绪论
• 1.1 吗啉酮杂环化合物的合成
• 1.2 苯并杂环化合物的合成
• 1.3 双环内酯化合物的合成
• 1.4 本论文的研究目的与内容
• 参考文献
• 第二章 绿色合成与氮、氧杂环化合物的合成研究进展
• 2.1 绿色合成的目标与研究方向
• 2.1.1 原子经济性
• 2.1.2 环境因子
• 2.1.3 环境熵（EQ）
• 2.2 有机反应实现绿色合成的主要途径
• 2.2.1 选用环境友好催化剂或不使用催化剂,提高原子利用率
• 2.2.2 使用环境友好介质或不使用介质,改善合成条件
• 2.2.3 运用新型合成手段
• 2.2.4 采用高效的合成方法
• 2.2.5 开发和应用安全的化学品
• 2.3 氮、氧杂环化合物的合成研究进展
• 2.3.1 吗啉及吗啉酮杂环化合物的合成
• 2.3.2 苯并氮杂环化合物的合成
• 2.3.2.1 苯并氮氧杂环化合物的合成
• 2.3.2.2 苯并氮氮杂环化合物的合成
• 2.3.2.3 苯并氮硫杂环化合物的合成
• 2.3.3 双环内酯的合成
• 2.3.3.1 二烯取代基对立体选择性的影响
• 2.3.3.2 桥链取代基对立体选择性的影响
• 2.3.3.3 路易斯酸催化剂对立体选择性的影响
• 2.3.3.4 酶促/D-A串联合成光学纯双环内酯
• 参考文献
• 第三章 基于氨基醇合成氮氧杂环反应调控研究
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 实验试剂
• 3.2.2 实验仪器及方法
• 3.2.3 羧酸乙烯酯的合成
• 3.2.4 氨基醇与羧酸乙烯酯反应
• 3.2.5 羧酸乙烯酯的表征数据
• 3.2.6 氨基醇衍生物的表征数据
• 3.3 羧酸乙烯酯的合成
• 3.4 基于氨基醇合成氮氧杂环反应的调控
• 3.4.1 氨基醇反应产物结构的确定
• 3.4.2 氮氧杂环产物构型的HPLC研究
• 3.4.3 溶剂对反应选择性的影响
• 3.4.4 羧酸乙烯酯结构对反应的影响
• 3.4.5 基于氨基醇的成环反应可能机理
• 3.5 小结
• 参考文献
• 第四章 吗啉-2-酮与吗啉-3-酮的选择性合成方法
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 实验试剂
• 4.2.2 实验仪器及方法
• 4.2.3 N-取代氨基乙醇的制备
• 4.2.4 吗啉酮的合成
• 4.2.5 N-取代氨基乙醇产物的表征数据
• 4.2.6 吗啉-2-酮产物的表征数据
• 4.2.7 吗啉-3-酮产物的表征数据
• 4.3 N-取代氨基乙醇衍生物的合成
• 4.3.1 苄基氨基乙醇的合成及其结构分析
• 4.3.2 一系列N-取代氨基乙醇衍生物的合成
• 4.4 吗啉-2-酮与吗啉-3-酮的选择性合成
• 4.4.1 N-苄基-3-乙酰乙烯酯-吗啉-2-酮的合成及结构分析
• 4.4.2 N-苄基-2-乙酰乙烯酯-吗啉-3-酮的合成及结构分析
• 4.4.3 选择性合成吗啉-2-酮与吗啉-3-酮的影响因素
• 4.4.4 反应的可能机理
• 4.5 水相中高选择性快速合成吗啉-2酮
• 4.5.1 水量的影响
• 4.5.2 温度的影响
• 4.5.3 底物结构的影响
• 4.5.4 水相中合成反应的可能机理
• 4.6 小结
• 参考文献
• 第五章 苯并氮杂环化合物的绿色合成方法研究
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 实验试剂
• 5.2.2 实验仪器及方法
• 5.2.3 丁炔二酸酯的合成
• 5.2.4 苯并杂环化合物的合成
• 5.2.5 丁炔二酸二甲（乙）酯产物的表征数据
• 5.2.6 苯并杂环化合物的的表征数据
• 5.3 苯并氮杂环化合物的合成
• 5.3.1 3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-3-酮的合成及结构分析
• 5.3.2 3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮的合成及结构分析
• 5.3.3 3,4-二氢-喹喔啉-2（1H）-酮产物的合成及结构分析
• 5.3.4 基于反丁烯二酸二乙烯酯的苯并杂环的合成及结构分析
• 5.4 苯并氮杂环化合物合成的影响因素
• 5.4.1 溶剂的影响
• 5.4.2 温度的影响
• 5.4.3 底物浓度的影响
• 5.4.4 底物结构对成环的影响
• 5.4.5 不同二酸酯对成环的影响
• 5.5 成环反应的可能机理
• 5.6 小结
• 参考文献
• 第六章 Trans-与Cis-双环内酯化合物的选择性合成
• 6.1 引言
• 6.2 实验部分
• 6.2.1 实验试剂
• 6.2.2 实验仪器及方法
• 6.2.3 三烯酯衍生物的酶促合成
• 6.2.4 Trans-双环内酯化合物合成
• 6.2.5 Cis-双环内酯化合物合成
• 6.2.6 三烯酯衍生物的表征数据
• 6.2.7 双环内酯化合物的表征数据
• 6.3 三烯酯衍生物的酶促合成
• 6.3.1 1,3,8-壬三烯的合成及结构分析
• 6.3.2 酶源对酯化反应的影响
• 6.3.3 溶剂对酯化反应的影响
• 6.3.4 酶浓度对酶促酯化反应的影响
• 6.3.5 底物对酶促酯化反应的影响
• 6.4 双环内酯化合物合成
• 6.4.1 双环内酯4a的合成及结构分析
• 6.4.2 溶剂对D-A反应的影响
• 6.4.3 C1,C9取代基对D-A反应的影响
• 6.5 Trans-与Cis-双环内酯化合物选择性合成
• 6.5.1 酶促/化学法串联一锅法合成Trans构型双环内酯化合物
• 6.5.2 水相一锅法合成Cis构型双环内酯化合物
• 6.6 小结
• 参考文献
• 第七章 总结与展望
• 攻读博士学位期间发表的论文
• 致谢