以自组装及分子动力学模拟技术提高青蒿素生物利用度研究

论文摘要

目的本文以青蒿素为研究对象,通过寻找辅料,优化制剂处方,制备青蒿素固体制剂与乙醇溶液剂。旨在提高青蒿素的生物利用度,提高疗效,克服青蒿素在水中难溶临床难以提高生物利用度的难题。同时,运用分子模拟软件对乙醇溶液中青蒿素分子的自组装过程进行分子动力学模拟,阐述青蒿素分子与细辛脑分子自组装的微观过程,初步探讨分子模拟技术在药剂学处方设计中的应用。方法在以泊洛沙姆为基质青蒿素固体分散体的基础上,通过添加不同的药物分子与青蒿药材不同溶剂提取部位的浸膏,比较不同制剂中青蒿素的小鼠体内吸收,确定青蒿素固体制剂中添加物的种类；再通过将含有不同量的泊洛沙姆青蒿素固体制剂给小鼠灌胃,比较体内吸收,最终确定固体制剂中泊洛沙姆的用量。通过向青蒿素乙醇溶液中添加青蒿药材不同溶剂提取浸膏,制备不同的制剂,比较小鼠口服给药青蒿素的体内吸收程度,确定青蒿素乙醇溶液中添加的浸膏种类；考察泊洛沙姆对乙醇溶液中的青蒿素吸收影响,确定制剂中是否加入泊洛沙姆。将优选好的青蒿素固体制剂、乙醇溶液剂与羧甲基纤维素钠（CMC-Na）混悬液参比制剂给小鼠口服给药,计算各制剂的药-时曲线下面积,进行各制剂间的生物利用度比较。通过实验观察细辛脑分子、细辛脑分子与青蒿素分子在乙醇水溶液中的自组装现象,运用分子模拟软件,对观察体系进行建模；将细辛脑乙醇水溶液模型和青蒿素与细辛脑的乙醇水溶液模型进行分子动力学模拟。通过借助软件模拟分析,对自组装微观过程进行初步探讨。结果最终确定青蒿素固体制剂的处方组成为青蒿素粉末、青蒿药材无水乙醇直接提取浸膏、泊洛沙姆与少量未完全挥发的无水乙醇。确定青蒿素乙醇溶液剂的处方组成为青蒿素粉末、青蒿药材无水乙醇最后提取浸膏、泊洛沙姆与无水乙醇。将青蒿素固体制剂、乙醇溶液剂与CMC-Na混悬液参比制剂给小鼠灌胃后,比较不同制剂中青蒿素的生物利用度。相同给药剂量时,青蒿素固体制剂的生物利用度是CMC-Na混悬液参比制剂的2.70倍,青蒿素乙醇溶液剂生物利用度是CMC-Na混悬液参比制剂的7.07倍,表明二者的生物利用度明显高于青蒿素CMC-Na混悬液参比制剂。通过对细辛脑、细辛脑与青蒿素的乙醇水溶液模拟体系的分子轨迹与组分浓度分布进行分析,发现在建立的模拟条件下,模拟体系中的细辛脑分子、青蒿素分子与细辛脑分子,能较好地聚集在一起。结论青蒿素固体制剂与乙醇溶液剂能有效地提高青蒿素的口服吸收；制剂中的泊洛沙姆量、添加的浸膏种类与乙醇对青蒿素的口服吸收有一定的促进作用。分子模拟技术可以作为研究青蒿素自组装过程的一种手段,可以尝试将此技术运用到药剂学处方筛选实验中。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 引言
• 第一章 文献综述
• 1.1 青蒿素的研究概况
• 1.1.1 提取方法
• 1.1.2 含量测定方法
• 1.1.3 药理作用
• 1.1.4 提高青蒿素生物利用度的方法
• 1.2 分子自组装技术及其性质应用研究
• 1.2.1 分子自组装
• 1.2.2 自组装原理
• 1.2.3 自组装技术应用研究
• 1.2.4 分子自组装技术存在的一些问题和前景展望
• 1.3 分子模拟计算技术
• 1.3.1 分子模拟
• 1.3.2 分子动力学模拟
• 1.3.3 国内分子动力学模拟研究现状
• 1.3.4 展望
• 1.4 小结
• 第二章 青蒿素固体制剂与乙醇溶液剂的制备
• 2.1 青蒿素制剂处方组成初步优化
• 2.1.1 仪器与试药
• 2.1.2 青蒿素固体制剂处方组成优化
• 2.1.3 青蒿素乙醇溶液剂处方组成优化
• 2.1.4 小结与讨论
• 2.2 青蒿素固体制剂的处方优化
• 2.2.1 仪器与试药
• 2.2.2 青蒿药材不同溶剂提取部位浸膏的制备及其青蒿素含量测定
• 2.2.3 青蒿素固体制剂添加浸膏种类筛选
• 2.2.4 青蒿素固体制剂中泊洛沙姆量的考察
• 2.2.5 制剂制备过程中泊洛沙姆及残留乙醇对青蒿素体内吸收的影响
• 2.2.6 小结与讨论
• 2.3 青蒿素乙醇溶液剂的处方优化
• 2.3.1 仪器与试药
• 2.3.2 青蒿素乙醇溶液剂添加浸膏种类筛选
• 2.3.3 青蒿素乙醇溶液剂中泊洛沙姆对其吸收的影响
• 2.3.4 小结与讨论
• 第三章 制备的青蒿素制剂在小鼠体内的生物利用度考察
• 3.1 仪器与试药
• 3.2 方法与结果
• 3.2.1 灌胃样品的制备
• 3.2.2 样品灌胃与血样的处理测定
• 3.2.3 样品测定结果及分析
• 3.3 小结与讨论
• 第四章 乙醇溶液中青蒿素与细辛脑自组装过程的分子动力学模拟
• 4.1 仪器与试药
• 4.2 实验观察
• 4.2.1 溶液中青蒿素自组装体的观察
• 4.2.2 溶液中细辛脑自组装体的观察
• 4.2.3 溶液中青蒿素与细辛脑自组装体的观察
• 4.2.4 结果与分析
• 4.3 分子动力学模拟
• 4.3.1 细辛脑在乙醇溶液中的分子动力学模拟
• 4.3.2 细辛脑与青蒿素在乙醇溶液中的分子动力学模拟
• 4.3.3 结论
• 4.4 小结与讨论
• 结语
• 参考文献
• 致谢