论文摘要
药物的心脏毒性是导致药物研发失败的重要原因之一;临床Ⅰ期实验中,副作用发生率在前五位的分别为头痛、恶心、头晕、嗜睡/镇静、疲倦,均属于神经系统副作用。因此在新药研发阶段,评价药物对心血管、中枢和呼吸系统等重要器官的功能影响至关重要。安全药理学（safety pharmacology）研究作为新药非临床安全性评价的一项重要内容,其核心组合即为评价这三大重要生命系统的试验。本课题从当前我国安全药理学技术水平出发,建立符合ICH规范的安全性药理中枢神经系统和心血管系统评价技术平台,为我国创新药物的安全性药理学研究提供重要的技术支撑。按照ICH要求,首先建立了中枢神经系统功能观察组合试验（Functional Observational Battery,FOB）,并利用阳性药物氯丙嗪,地西泮和巴氯芬进行了方法验证。选用40只SD大鼠,随机分成生理盐水对照组、盐酸氯丙嗪20 mg/kg剂量组、地西泮20 mg/kg剂量组和巴氯芬18 mg/kg剂量组。结果表明:生理盐水组动物给药前后行为无明显变化,三种阳性化合物均出现了不同程度的中枢抑制和降低体温的作用。盐酸氯丙嗪和地西泮诱导了典型的中枢抑制剂作用和降低体温作用;氯丙嗪效应持续时间较地西泮和巴氯芬更久,神经系统、行为功能和自主特征方面表现均较明显;地西泮在神经方面表现明显;巴氯芬在自主特征方面表现明显,出现了眼球突出和散瞳现象。对照组动物的异常值也与文献结果类似,主要和动物的习性和对环境的恐惧有关;两名经过良好培训的操作人员之间操作结果无明显差异;证明我们建立的FOB系统是可靠的。利用该系统进行了7241-L的对中枢神经系统的影响,结果显示7241-L对SD大鼠神经系统主要影响表现在高剂量（18.0mg/kg）引起动物抽搐,体态异常,觉醒反应降低,心率减缓,给药30min后基本恢复正常,仅表现出腹部和身体张力增加,抓取时动物烦躁异常发声;2.0和6.0mg/kg剂量组动物出现腹部和后肢反射张力增加,抓取时动物烦躁发声,给药后2h恢复正常。上述症状均类似于胆碱酯酶抑制剂引起的烟碱样症状,与体内的胆碱酯酶变化相关,可能是其药效作用的放大。植入式遥测（Implantable telemetry）系统是安全性药理心血管系统评价的首选方法。通过外科手术,在Beagle犬体内埋植TL11M3-D70-PCTP遥测传感器,以DSI遥测生理信号采集系统连续记录并分析Beagle犬在无束缚条件下24 h生理信号,分析其昼夜节律,并以特非那定作为阳性药物进行验证。成功建立了Beagle犬植入式清醒动物模型;Beagle犬的生理活动具有明显的昼夜节律性,早上09:00左右是多项生理指标的最高点;获得了本中心GLP实验室饲养条件下动物的基础值。特非那定能够明显延长Beagle犬的QTc间期;为其在药物临床前试验中的应用提供了重要的参考数据。化合物A对清醒犬和麻醉犬心血管功能的影响比较研究表明,化合物A能够明显降低麻醉犬的心率和血压,而对清醒动物的影响,仅限于心率的降低,这可能是由于麻醉剂的合并影响作用。清醒动物比麻醉动物更能够真实反应动物生理状态。我们利用该系统进行了新药H-004的心血管系统评价。结果显示:犬灌胃给予H-004 （2040mg/kg）对犬舒张压有一过性的降血压作用,对犬心电图和呼吸心率未见明显不良影响。综上所述,我们已成功地在GLP实验室建立了符合ICH要求的药理中枢神经系统和心血管系统评价技术平台;将其应用到安全性评价课题中,得到了可靠的结果,为新药申报提供了重要的参考数据;为我国创新药物的安全性药理学研究提供了重要的技术支撑。