论文摘要
纳洛酮（Naloxone）是特异性阿片受体拮抗剂,它与吗啡受体的亲和力比吗啡或β—内啡肽大,能竞争性阻止并取代吗啡样物质的作用。它的应用非常广泛,能有效治疗阿片类药物滥用引起的各种症状,临床上可用于治疗酒精中毒、各型休克、镇静催眠药中毒、阿片类药物中毒、有机磷中毒、脑梗塞、心肺脑复苏、缺氧缺血性脑病、心力衰竭等。由于纳洛酮的首过效应大,口服通常无效,目前主要采用皮下注射、肌内注射或静脉滴注给药方式。但由于纳洛酮半衰期短,作用持续时间仅45—90min,因此常常需要重复给药,使用不便,制成经皮给药系统则可以增加生物利用度,减少给药次数,提高病人用药的顺应性及减少副作用。本研究以增加纳洛酮的经皮渗透速率为基本思路,进行了纳洛酮经皮给药系统的研究。主要内容有以下五个方面:一、药物经皮给药系统开发的处方前研究工作;二、以肉豆蔻酸异丙酯（IPM）—水—卵磷脂—正丙醇作为微乳的组成部分,进行纳洛酮微乳的经皮给药研究;三、采用醇质体作为给药载体,进行纳洛酮醇质体的经皮给药研究;四、在醇质体的基础上以羟丙甲纤维素（HPMC）为基质,进行纳洛酮醇质体凝胶复合物的经皮给药研究;五、进行纳洛酮醇质体凝胶剂在家兔体内的药动学研究。在制剂开发的处方前研究工作中,首先建立了纳洛酮的HPLC分析方法,以以下条件进样:色谱柱:DikmaC18（250mm×4.6mm,5μm）;流动相:0.1M磷酸盐缓冲液（pH4.0）—甲醇—乙腈（75:15:10）;检测波长:240nm;流速:1.0ml/min;柱温:35℃;进样量:20μl。然后以浓度对峰面积作线性回归,得到纳洛酮标准曲线方程为:Y=4766.00X+528.06,r=0.9993（n=6）。测得纳洛酮的回收率在99.21%～102.72%之间,且日内精密度为0.72%～2.13%,日间精密度为0.32%～6.82%;其次,确立了药物体外经皮渗透研究的方法,采用改良的Franz单室扩散池,用SD雄性大鼠离体皮肤进行体外经皮渗透实验,用HPLC法测定透过皮肤的纳洛酮含量,求算稳态透皮速率和在皮肤中的滞留量,并考察了促渗剂种类、药物的含量对药物体外经皮渗透性能的影响,以及纳洛酮经皮给药的可行性。本研究结果表明这几种促渗剂均有一定的促渗作用,其中以氮酮+丙二醇的效果最好,其稳态渗透速率为10.34±1.61μg·h-1·cm-2。随着药物浓度的增加,纳洛酮稳态渗透速率也相应增加,两者有很好的线性关系[(Y=32.80X—1.05 r=0.9881（n=3）]。纳洛酮的累积渗透量也是随着药物浓度的增加而增加。在微乳的经皮给药研究中,选用低纯度的卵磷脂（PC≥70%）作为表面活性剂,肉豆蔻酸异丙酯为油相,正丙醇作助表面活性剂,制备了纳洛酮—卵磷脂油包水型微乳,并探讨微乳对药物经皮吸收的促进作用。用最佳处方制备的纳洛酮微乳,其粒径为45.10±21.13nm,包封率为81.74±2.60%。本实验主要以透皮速率为指标,发现卵磷脂用量（%）（A）、正丙醇用量（%）（B）和IPM用量（%）（C）这三个因素对微乳的经皮吸收作用有较大的影响,呈显著相关性。还考察了常温条件（25℃）下四元体系中组分变化与药物微乳经皮渗透行为的关系为Y=—206.74+2654.18A—0.32B—166.07C+116.67AB+558.33AC—483.33BC—9548.63A2+987.75B2—235.25C2+10385.42A3—1979.1783+572.92C3r=0.9808,（P＜0.0001）,在此基础上采用效应面优化法,通过星点设计筛选了纳洛酮微乳的最佳处方为:卵磷脂:29%,正丙醇:25%,IPM:35%。按此最优条件制备的纳洛酮微乳稳态渗透速率为4.33μg·h-1·cm-2,大大高于水溶液稳态渗透速率0.20μg·h-1·cm-2。研究表明一定浓度的微乳对纳洛酮的经皮吸收具有促进作用,是较好的经皮给药载体。在醇质体的经皮给药研究中,采用注入法制备纳洛酮醇质体,测定其粒径和包封率,考察醇浓度和药物含量对渗透速率的影响,以及以醇质体为载体的纳洛酮经皮给药的可行性,并考察了不同的促渗剂对纳洛酮醇质体体外经皮渗透性能的影响。实验结果显示,20%醇浓度的醇质体的粒径为152.61±29.63nm,脂质体的粒径为196.20±25.31nm,醇质体的粒径较脂质体略小。20%醇浓度的醇质体的包封率为82.50±1.84%,与脂质体的包封率（84.00±2.23%）相当。随着乙醇浓度的增加,纳洛酮醇质体的稳态透皮速率和皮肤中的滞留量也相应地增加,含50%乙醇的纳洛酮醇质体的稳态透皮速率达139.82±7.60μg·h-1·cm-2,是纳洛酮水溶液的5.17倍,其在皮肤中的滞留量有775.22±36.22μg。相同醇浓度的醇质体内的药物含量增加,药物的渗透速率和在皮肤中的滞留量也相应增加。二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙二醇、PEG400和氮酮（3%）+丙二醇（7%）这几种促渗剂对纳洛酮水溶液都有一定的促渗作用,增渗倍数从2.73～9.57不等,其中氮酮（3%）+丙二醇（7%）的促渗作用最强。促渗剂与醇质体合用更能大大增加纳洛酮经皮渗透速率,渗透速率从26.35±2.56～96.75±5.70μg·h-1·cm-2,增渗倍数从14.17～54.97,其中氮酮（3%）+丙二醇（7%）作为促渗剂与醇质体合用的增渗倍数大约为55,其促渗作用远远大于两者单独使用时的促渗作用。可见,一定浓度的醇质体,再联合适当浓度的促渗剂,可以促进药物的渗透速率,增加药物的累积渗透量,而且醇质体制备简单,是一种安全有效的、能促进药物经皮吸收的新型经皮给药载体。在醇质体凝胶剂的经皮给药研究中,在醇质体的基础上以不同浓度的羟丙甲纤维素（HPMC）为基质,制备成半固体状态的纳洛酮醇质体凝胶剂,用HPLC法测定透过皮肤的纳洛酮含量,求算其稳态透皮速率和皮肤中的药物滞留量。并考察不同浓度的羟丙甲纤维素（HPMC）以及纳洛酮醇质体凝胶剂与化学促渗剂联合应用对体外渗透速率的影响。研究结果显示,适当浓度的HPMC作为纳洛酮醇质体的基质时,能提高纳洛酮的透皮速率,增加药物在皮肤中的滞留量。经二甲基甲酰胺、丙二醇处理的实验组,纳洛酮的透皮速率没有明显改变,而经二甲基亚砜、氮酮、氮酮+丙二醇处理的实验组与对照组相比,纳洛酮的透皮速率都有所提高,其中以二甲基亚砜的促渗效果为最好。控制纳洛酮浓度为2mg/ml,HPMC为3%,醇质体含醇量为30%,当加入1%、3%、5%、9%的二甲基亚砜时,纳洛酮的透皮速率分别为不含二甲基亚砜的醇质体的1.33、1.43、1.46、1.82倍。在纳洛酮醇质体凝胶剂在家兔体内的药动学研究中,采用双周期自身对照交叉试验设计,以纳洛酮注射剂为对照,按照色谱条件[色谱柱Zorbax SB—C（150mm×2.1mm,5m）;柱温:35℃:流动相:乙腈—2mM磷酸缓冲液（27:73）;流速:0.4ml·min-1;进样量:2μl]和质谱条件[电喷雾离子化源（ESI）:正离子检测;保护气N2流速:10L·min-1;干燥气温度:350℃;雾化气压力:300kPa;毛细管电压:4000V;选择性离子检测（SIM）:纳洛酮m/z328.10[M+H]+;碎片电压:150V],用HPLC—MS法测定不同时间的血药浓度值,得到血药浓度—时间曲线,获得纳洛酮醇质体凝胶剂的主要药动学参数,从而了解其药代动力学特征。纳洛酮醇质体凝胶剂经皮给药后药代动力学特征为有滞后作用的一级吸收和一级消除单室模型,时滞为3.33±1.20h,一级吸收速度常数Ka为0.42±0.26h,一级消除速度常数Ke为0.14±0.03h-1,AUC为103.71±24.54 h·ng·ml-1。含药量为20mg的纳洛酮醇质体凝胶剂经皮给药后10h左右达到最大血药浓度,血液中药物浓度可以维持25h左右。纳洛酮醇质体凝胶剂与注射剂相比,使用更加方便,给药次数减少,药效更稳定持久,可提高患者的依从性,故有望开发为纳洛酮经皮给药的新剂型,具有良好的开发应用前景。
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