氮杂环丙烷的不对称合成及其水解新方法研究

论文摘要

本论文设计合成了15个Schiff碱配体,首次将其稀土金属苦味酸盐的配合物应用于烯烃的不对称氮杂环丙烷化反应,同时研究了N-Ts活化的氮杂环丙烷的区域选择性水解,发展了三种高效绿色的反应体系。在手性配体的合成方面,引入了BINOL、天然氨基酸、二茂铁基团,合成了一系列具有不同配位数目的手性Salen型配体及苯并咪唑类配体。提出了一种二茂铁乙胺的合成方法,并得到N-二茂铁甲基-2-羟甲基-苯甲酰胺的晶体,对其进行了X-Ray晶体衍射分析。在配合物的合成中,我们选用了廉价易得、环境友好且能够增强配体脂溶性的苦味酸盐（La, Sm, Eu, Yb）。研究了氯胺-T为氮转移试剂合成氮杂环丙烷的反应,提出溶剂的极性及用量是影响反应产率的重要因素,从而避免了烯烃的过量使用。得到了两种氮杂环丙烷晶体,并对其进行了X-Ray晶体衍射分析。将上述配体的稀土苦味酸盐配合物应用于不对称烯烃的氮杂环丙烷化反应,在筛选配体和优化催化体系后e.e.值最高为37%,着重分析讨论了不同配体及金属离子对与催化效果的影响,认为加强底物与手性催化剂之间的次级键作用是提高对映选择性的关键,对此给出了对于催化体系设计开发的指导方向。研究了水作为亲核试剂对N-Ts活化的氮杂环丙烷的亲核取代反应,建立了三种绿色环保,化学产率及区域选择性都很高的反应体系。第一,在纯水溶剂中,不需要其它催化剂,N-Ts活化的氮杂环丙烷可进行水解开环反应,推测此条件下氮杂环丙烷的水解开环反应主要受电子效应影响,经历SN1历程。第二,首次将聚丙烯酰胺的水溶液作为催化剂及溶剂用于氮杂环丙烷的水解开环,化学收率提高到90%以上的同时反应时间缩短至0.5小时,并对此现象给出了解释。在研究催化体系回收再利用时,我们意外发现了二次重复使用的聚丙烯酰胺水溶液对于三种氮杂环丙烷有不同的区域选择性。第三,发现一种三元共聚物（丙烯酸、丙烯酸正丁酯和苯乙烯）CPS,可以起到相转移催化剂的作用从而促进氮杂环丙烷的水解开环,对这一反应体系在催化剂用量、反应温度及反应时间三方面做了优化,得到了最佳反应条件。发展优化了一种经过十步反应,可以大量制备的,作为抗II型糖尿病药物的PPAR-α/γ双重激动剂的方法。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 目录
• 第一章 前言
• 1.1 手性配体研究进展
• 1.2 Schiff 碱及其金属配合物的应用
• 1.2.1 Schiff 碱及其稀土金属配合物的合成方法
• 1.2.2 Schiff 碱在不对称合成中的应用
• 1.3 氮杂环丙烷在有机合成中的应用
• 1.4 氮杂环丙烷的合成
• 1.5 氮杂环丙烷的不对称合成
• 1.6 烯烃的不对称氮杂环丙烷化反应
• 1.6.1 手性卟啉配体
• 1.6.2 手性双噁唑啉配体
• 1.6.3 手性二亚胺配体
• 1.7 亚胺的不对称氮杂环丙烷化反应
• 1.7.1 手性金属催化剂
• 1.7.2 路易斯酸催化剂
• 1.7.3 碳转移试剂
• 1.8 氮杂环丙烷的区域选择性开环
• 1.8.1 烷基及芳基醇作亲核试剂
• 1.8.2 水作亲核试剂
• 1.8.3 羧基负离子作为亲核试剂
• 1.9 本课题的研究意义和主要工作
• 第二章 催化剂及中间体的合成
• 2.1 引言
• 2.2 测试仪器与试剂
• 2.2.1 主要测试仪器及测试方法
• 2.2.2 主要试剂的物理性质
• 2.2.3 试剂的纯化和精制
• 2.3 手性配体的合成
• 2.3.1 催化剂前体的合成
• 2.3.2 含有BINOL 单元的Schiff 碱配体
• 2.3.3 含有氨基酸单元的Schiff 碱配体
• 2.3.4 含有二茂铁单元的Schiff 碱配体
• 2.3.5 苯并咪唑类配体
• 2.3.6 配体总览
• 2.4 稀土金属苦味酸盐配合物的合成
• 2.4.1 稀土金属苦味酸盐的制备
• 2.4.2 配合物的合成
• 2.5 氮杂环丙烷的合成
• 2.5.1 醇的制备
• 2.5.2 烯烃的制备
• 2.5.3 氮杂环丙烷的制备
• 2.6 晶体结构表征
• 2.6.1 1-[（4-甲基苯基）磺酰基]-2-苯基氮杂环丙烷的晶体结构表征
• 2.6.2 N-[（4-甲基苯基）磺酰基]-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷的晶体结构表征
• 2.6.3 N-二茂铁甲基-2-羟甲基-苯甲酰胺的晶体结构表征
• 第三章 水作亲核试剂对氮杂环丙烷的开环反应
• 3.1 引言
• 3.2 水作溶剂的氮杂环丙烷的选择性水解开环反应
• 3.2.1 1-[（4-甲基苯基）磺酰基]-2-苯基氮杂环丙烷的水解
• 3.2.2 1-[（4-甲基苯基）磺酰基]-2-甲基-2-苯基氮杂环丙烷的水解
• 3.2.3 1-[（4-甲基苯基）磺酰基]-2-（4-氯苯基）氮杂环丙烷的水解
• 3.2.4 1-[（4-甲基苯基）磺酰基]-2-（4-甲基苯基）氮杂环丙烷的水解
• 3.2.5 N-[（4-甲基苯基）磺酰基]-6-氮杂双环[3.1.0]己烷的水解
• 3.2.6 N-[（4-甲基苯基）磺酰基]-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷的水解
• 3.2.7 N-[（4-甲基苯基）磺酰基]-8-氮杂双环[5.1.0]辛烷的水解
• 3.2.8 2,2,3-三甲基-1-[（4-甲基苯基）磺酰基]氮杂环丙烷的水解
• 3.2.9 反应小结
• 3.3 聚丙烯酰胺的水溶液促进的氮杂环丙烷的水解开环反应
• 3.3.1 PAM 溶液的制备与分析
• 3.3.2 PAM 中1-[（4-甲基苯基）磺酰基]-2-苯基氮杂环丙烷水解
• 3.3.3 PAM 中1-[（4-甲基苯基）磺酰基]-2-（4-氯苯基）氮杂环丙烷的水解
• 3.3.4 PAM 中1-[（4-甲基苯基）磺酰基]-2-（4-甲基苯基）氮杂环丙烷的水解
• 3.3.5 1-[（4-甲基苯基）磺酰基]-2-苯基-2-甲基氮杂环丙烷水解
• 3.3.6 PAM 中N-[（4-甲基苯基）磺酰基]-6-双环[3.1.0]己烷的水解
• 3.3.7 PAM 中N-[（4-甲基苯基）磺酰基]-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷的水解
• 3.3.8 PAM 中N-[（4-甲基苯基）磺酰基]-8-氮杂双环[5.1.0]辛烷的水解
• 3.3.9 PAM 中2,2,3-三甲基-1-[（4-甲基苯基）磺酰基]氮杂环丙烷的水解
• 3.3.10 反应小结
• 3.4 三元共聚物CPS 催化的氮杂环丙烷的区域选择性水解
• 3.4.1 三元共聚物CPS 乳液的制备
• 3.4.2 CPS 促进的氮杂环丙烷的水解开环
• 3.4.3 反应小结
• 3.5 结果与讨论
• 3.5.1 水作溶剂的N-Ts 活化的氮杂环丙烷的水解开环反应
• 3.5.2 PAM 促进的N-Ts 活化的氮杂环丙烷的水解开环反应
• 3.5.3 CPS 催化的N-Ts 活化的氮杂环丙烷的水解开环反应
• 3.6 本章小结
• 第四章 氮杂环丙烷的不对称合成
• 4.1 引言
• 4.2 合成外消旋氮杂环丙烷的一般方法
• 4.3 不对称催化氮杂环丙烷化反应的一般方法
• 4.4 不对称催化氮杂环丙烷化反应条件的选择
• 4.4.1 配体的选择
• 4.4.2 金属离子的选择
• 4.4.3 反应溶剂、时间及温度的影响
• 4.4.4 最佳反应条件
• 4.5 结果与讨论
• 4.5.1 配体及配位效果
• 4.5.2 氮转移试剂的选择
• 4.5.3 底物影响
• 第五章 新型PPARα/γ双重激动剂Muraglitazar 的合成
• 5.1 过氧化酶增殖活化受体（PPARs）
• 5.1.1 过氧化酶增殖活化受体（PPARs）单激动剂的开发
• 5.1.2 过氧化酶增殖活化受体（PPARs）双激动剂的开发
• 5.2 莫格他唑（Muraglitazar）的研究背景
• 5.2.1 莫格他唑（Muraglitazar）研究的意义
• 5.3 莫格他唑（Muraglitazar）的合成
• 5.3.1 合成路线分析
• 5.3.2 合成步骤
• 5.3.3 合成方法的改进优化
• 5.4 药物发展与有机合成
• 第六章 结论
• 6.1 Schiff 碱类配体及其稀土金属配合物的合成
• 6.2 氮杂环丙烷化反应
• 6.3 N-Ts 活化的氮杂环丙烷区域选择性水解反应绿色新方法
• 6.4 新型抗糖尿病药物Muraglitazar 的合成与优化
• 参考文献
• 发表论文和科研情况说明
• 致谢