新型乙酰胆碱酯酶复能剂的量子化学与构效关系研究

论文摘要

有机磷化合物中的有机磷酸酯广泛用于农业和环境卫生杀虫剂,该类物质使得AChE在胆碱能神经末梢丧失水解ACh的能力,致使ACh大量积蓄而引起一系列中毒症状。中毒酶在短时期间内将发生“老化”,无法恢复到原来的活性,使临床治疗更为困难,对人类生命安全、健康构成重大威胁。由于当前所用的解磷啶、双复磷、HI-6等肟类解毒药对各种有机磷毒剂的重活化效果差异较大,脂溶性差,难以通过生物膜渗透到中枢神经系统（CNS）,对中枢激动症状无显著疗效,因而寻求高效能的重活化剂一直是许多研究者努力的方向。 本文利用比较分子力场法（CoMFA）,量子化学从头算法,分子力学及计算化学回归分析等方法,对1,2,4-oxadiazole类非季铵肟胆碱酯酶复能剂,α—酮硫代异羟肟酸酯复能剂及部分现临床使用的复能剂,近40个化合物进行了计算,分析和研究了其电子结构和几何结构特征,建立了定量构效关系方程,得到了以下一些有意义的结果。 （1）复能剂的logP、pKa是影响复活活性的重要因素。对1,2,4-oxadia-zole类化合物logP值在-1～4之间,复能活性lnKHOX大体上随logP增大而呈上升趋势,pKa值在8附近的化合物普遍地具有较高的解毒活性;对α—酮硫代异羟肟酸硫酯类logP的值在-1左右小范围内对活性最有利,pKa值在7.0—7.4范围内时,相应地化合物的复活能力较高。 （2）复能剂分子的电荷分布直接影响复活活性,同时对肟酸解离常数pKa具有重要影响,间接影响复活能力; （3）复能剂与磷酰化酶可能存在前线轨道作用,作用部位可能主要在芳香环及其取代基R和肟基上,与AchE的芳香族残基发生л-л电子作用; （4）通过比较分子力场法（CoMFA）研究可以指导1,2,4-oxadiazole类非季铵肟胆碱酯酶重活化剂新化合物的合成,可能得到活性更高的复能剂。 以上研究结果可为1,2,4-oxadiazole类非季铵肟类复能剂和α—酮硫代异羟肟酸酯复能剂衍生物的结构改良、分子设计、合成及生化活性的作用机理提供理论参考。

论文目录

• 目录
• 摘要
• Abstract
• 引言
• 第一章 AChE复能剂研究进展
• 1.1 AChE的功能与结构
• 1.2 乙酰胆碱酯酶中毒机制
• 1.3 磷酰化胆碱酯酶的老化和重活化
• 1.4 AChE重化剂研究进展
• 1.4.1 重活化剂种类与活性
• 1.4.2 重活化剂构效关系研究现状
• 1.5 本课题的研究意义
• 第二章 理论计算的基本原理和方法
• 2.1 量子化学理论
• 2.2 分子力学
• 2.3 定量构效关系（QSAR）
• 2.3.1 定量构效关系研究进展
• 2.3.2 定量构效关系研究方法
• 2.3.3 定量构效关系的建模方法
• 2.4 三维定量构效关系新药设计进展及CoMFA
• 2.4.1 三维定量构效关系简介
• 2.4.2 比较分子（力）场分析（CoMFA）方法
• 第三章 1，2，4-oxadiazole类CoMFA研究和量子化学研究
• 3.1 1，2，4-oxadiazole类非季铵肟胆碱酯酶重活化剂的CoMFA研究
• 3.1.1 比较分子力场（CoMFA）研究
• 3.1.2 结果与讨论
• 3.2 1，2，4-oxadiazole类QSAR和量子化学研究
• 3.2.1 计算方法
• 3.2.2 结果与讨论
• 3.3 本章小结
• 第四章 α—酮硫代异羟肟酸酯复能剂构效关系研究
• 4.1 计算方法
• 4.1.1 构型优化
• 4.1.2 电子结构计算和量子化学参数的提取
• 4.1.3 相关分析和回归分析
• 4.2 结果与讨论
• 4.2.1 影响复活活性的因素
• 4.2.2 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 硕士研究生期间发表论文
• 致谢