5-单硝酸异山梨醇酯的合成

论文摘要

5-单硝酸异山梨醇酯是双硝酸异山梨醇酯的体内活性代谢产物,临床主要用于治疗心绞痛,是新一代长效抗心绞痛心血管药物,无肝脏首过效应。本文对5-单硝酸异山梨醇酯的合成进行了研究,采用新的工艺路线方便的得到了最终产品5-单硝酸异山梨醇酯。以山梨醇为原料,经脱水反应得到异山梨醇,用活性炭过滤后,再经硝酸酯化、成盐及中和水解等处理制得5-单硝酸异山梨醇酯,总收率为18%。在脱水反应过程中,采用对甲苯磺酸为催化剂,减压条件下完成反应。对得到的异山梨醇混合物不经高温高真空蒸馏,而是采用氢氧化钠溶液中和后再用活性炭过滤的方法进行提纯,得到的异山梨醇粗品可直接用于下一步的反应。在硝化过程中,采用甲苯-乙酸-乙酸酐混合试剂,95%的发烟硝酸为硝化试剂。反应完成后加入氢氧化钠溶液进行处理,把析出的钠盐水合物用盐酸中和后,即可得到5-单硝酸异山梨醇酯。中间体及目标产物的化学结构经MS,1H-NMR,13C-NMR, IR分析得到确认,并讨论了影响各步反应的主要因素,从中得到合成5-单硝酸异山梨醇酯较佳的反应工艺条件。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 心血管疾病的治疗药物概述
• 1.2 心绞痛及其病理生理学基础
• 1.2.1 心绞痛
• 1.2.2 病理生理学基础
• 1.2.3 药理学基础
• 1.3 心绞痛药物研究概况
• 1.3.1 硝酸酯及亚硝酸酯类
• 1.3.2 β肾上腺素受体阻断剂
• 1.3.3 钙通道阻滞剂
• 1.3.4 抗血栓形成等其它西药
• 1.3.5 中药类抗心绞痛药物
• 1.4 5-单硝酸异山梨醇酯
• 1.4.1 产品简介
• 1.4.2 药物相互作用
• 1.4.3 药理作用
• 1.4.4 药代动力学
• 1.4.5 上市情况
• 1.4.6 硝酸酯类药物的发展及其研究意义
• 第二章 合成路线综述及实验路线选择
• 2.1 5-单硝酸异山梨醇酯的合成路线综述
• 2.1.1 直接硝化法
• 2.1.2 选择性还原法
• 2.1.3 酯化硝化法
• 2.2 合成路线中反应及设备的分析
• 2.2.1 异山梨醇的化学结构特点
• 2.2.2 山梨醇的脱水反应
• 2.2.3 关键中间体异山梨醇的提纯方法
• 2.2.4 异山梨醇的酰化-硝化反应
• 2.2.5 异山梨醇的直接硝化反应
• 2.2.6 5-单硝酸异山梨醇的后处理
• 2.3 5-单硝酸异山梨醇酯合成路线的设计和确认
• 第三章 实验部分
• 3.1 试剂与仪器
• 3.1.1 主要试剂
• 3.1.2 主要仪器
• 3.2 异山梨醇的合成
• 3.2.1 异山梨醇的制备
• 3.2.1.1 反应方程式
• 3.2.1.2 投料配比
• 3.2.1.3 实验过程
• 3.2.2 异山梨醇的提纯方法
• 3.2.2.1 减压蒸馏提纯
• 3.2.2.2 柱层析提纯
• 3.2.2.3 过滤提纯
• 3.2.3 结构表征
• 3.3 单乙酰基异山梨醇酯的合成
• 3.3.1 单乙酰基异山梨醇的微波合成
• 3.3.1.1 反应方程式
• 3.3.1.2 投料配比
• 3.3.1.3 实验过程
• 3.3.1.4 结构表征
• 3.3.2 微波条件下的乙酰基转移反应
• 3.3.2.1 反应方程式
• 3.3.2.2 投料配比
• 3.3.2.3 实验过程
• 3.3.3 单乙酰基异山梨醇酯的合成
• 3.3.3.1 反应方程式
• 3.3.3.2 投料配比
• 3.3.3.3 实验过程
• 3.3.4 单乙酰基异山梨醇酯的无溶剂合成
• 3.3.4.1 反应方程式
• 3.3.4.2 投料配比
• 3.3.4.3 实验过程
• 3.4 5-单硝酸异山梨醇酯钠盐水合物的合成
• 3.4.1 反应方程式
• 3.4.2 投料配比
• 3.4.3 实验过程
• 3.4.4 结构表征
• 3.5 5-单硝酸异山梨醇酯的合成
• 3.5.1 反应方程式
• 3.5.2 投料配比
• 3.5.3 实验过程
• 3.5.4 结构表征
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 异山梨醇的合成
• 4.1.1 合成机理的探讨
• 4.1.2 反应的影响因素
• 4.1.3 反应混合物的提纯方法分析
• 4.2 单乙酰基异山梨醇酯的合成
• 4.2.1 合成机理的探讨
• 4.2.2 反应的影响因素
• 4.3 5-单硝酸异山梨醇酯的合成
• 4.3.1 合成机理的探讨
• 4.3.2 反应的影响因素
• 4.3.3 产品的纯度分析
• 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附录:产品及中间体的表征附图