抗肿瘤蛋白酪氨酸激酶抑制剂的设计与合成

论文摘要

蛋白酪氨酸激酶能催化多种底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化,在细胞生长、增殖、分化和凋亡中起重要作用。许多癌细胞中可见不同酪氨酸激酶受体的过度表达或激活,一旦发生,不但会导致细胞调节发生紊乱,细胞内信号异常激活,细胞转化、不断增殖,抵抗凋亡,诱发肿瘤,而且还与肿瘤的侵袭和转移,肿瘤新生血管的生成,肿瘤的放化疗抗性密切相关。有效抑蛋白制酪氨酸激酶活性,可以达到治疗肿瘤的目的。因此,蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的热点。本论文在对一系列酪氨酸激酶抑制剂构效关系研究的基础上,结合文献中利用同源模拟和分子对接的方法推测得到的抑制剂-酶结合模式,运用计算机辅助设计的方法,设计并合成一系列6-取代氨基苯甲酰基吲哚酮类衍生物和4-取代靛玉红类衍生物,作为抗肿瘤类蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性筛选的候选化合物。同时还对6-取代氨基苯甲酰基吲哚酮类衍生物的合成方法做了探讨。认为在合成吲哚环时不宜采用Sn和盐酸一锅法合成,该法副产物多,产物损失严重；而采用先脱羧后关环的方法副产物少,产率高,更可行。本论文共合成目标化合物19个,其中吲哚酮类化合物16个,靛玉红类化合物3个。所有化合物全部经1H-NMR（600MHz）和MS（ESI）确证结构,其中主要中间产物还经过13C-NMR（600MHz）鉴定。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 抗肿瘤药物研究的重要性
• 1.2 蛋白酪氨酸激酶的分类和与肿瘤的关系
• 1.2.1 蛋白酪氨酸激酶的分类
• 1.2.1.1 受体型酪氨酸激酶
• 1.2.1.2 非受体型酪氨酸激酶
• 1.2.2 蛋白酪氨酸激酶与肿瘤的关系
• 1.3 蛋白酪氨酸激酶抑制剂
• 第二章 目标化合物的设计
• 2.1 目标化合物设计基础
• 2.2 ATP和抑制剂与酶的结合模式研究
• 2.2.1 ATP与酶的结合模式
• 2.2.2 抑制剂与酶的结合模式
• 2.3 目标化合物的设计
• 第三章 目标化合物的合成
• 3.1 吲哚酮类衍生物的合成
• 3.1.1 吲哚酮类衍生物的合成路线
• 3.1.2 吲哚酮类衍生物的合成
• 3.2 靛玉红类衍生物的合成
• 3.2.1 靛玉红类衍生物的合成路线
• 3.2.2 靛玉红类化合物的合成
• 结论
• 致谢
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间发表的论文
• 附图