论文摘要
本论文对当归多糖铁（APIC）原料药在动物体内的药物动力学过程进行了研究,并结合APIC的体外溶出、体内吸收特性,拟定了合适的制剂方案,制备出APIC固体分散体肠溶胶囊。实验内容主要包括APIC原料药在大鼠、犬体内的药物动力学研究;APIC中配体当归多糖的体内吸收研究;APIC固体分散体肠溶胶囊的制备等三部分。一、APIC原料药在大鼠、犬体内的药物动力学研究分别以全血铁及血清铁为检测指标,选用大鼠、毕格犬为实验动物。以期了解APIC在啮齿类与非啮齿类动物体内的药代动力学特征。将大鼠、犬分别随机分组后给予APIC高、中、低剂量,给药前及给药后不同时间采集血样,采用原子吸收分光光度法测定铁元素浓度,血药浓度-时间数据用DAS2.0软件进行分析。并测定了APIC在大鼠体内的组织分布。结果显示APIC在大鼠体内的药动学过程符合一室模型,AUC0-24和Cmax与剂量不平行, Tmax与剂量无关。大鼠口服APIC后铁快速分布在各组织,其中肝、脾、肺分布最多。APIC在Beagle犬的体内药动学过程符合二室模型,中、低剂量的AUC（11.646±1.479、11.095±1.543）mg·h·L-1显著高于高剂量组（2.484±1.157）mg·h·L-1和对照组（4.524±0.641）。APIC口服后在大鼠、Beagle犬体内的药动学行为有显著差异;中、低剂量组比高剂量组、对照组的AUC更具有优势。二、APIC中配体当归多糖在动物体内的吸收过程研究对APIC中配体当归多糖在大鼠、犬、小鼠体内的吸收进行了研究。分别采用葡萄糖氧化酶法、药理效应法考察APIC中配体当归多糖在大鼠、犬、小鼠体内的吸收机制。大鼠、犬口服APIC后,采用葡萄糖氧化酶法测得血糖值与阴性对照组无显著性差异,表明该法并不适用于多糖在体内的吸收、代谢过程研究。采用药理效应法中的Smolen法,以血红蛋白为药理效应指标,对APIC及当归多糖在血虚小鼠体内的药物动力学进行了研究。测得APIC（糖含量为15.0%）和当归多糖的最小有效剂量分别为52.12、7.38 mg·kg-1,APIC的最小有效剂量折合糖约为7.82 mg·kg-1,与当归多糖的最小起效剂量基本一致,表明APIC中的配体当归多糖是升高血虚小鼠血红蛋白的最主要物质基础;APIC的效应峰值（299.78 mg·kg-1）、AUC（0-∞）（ 3764.135 mg·L-1h-1）显著高于当归多糖（211.58 mg·kg-1,1746.958 mg·L-1h-1）,表明APIC发挥了当归多糖和铁元素两种补血机制,对血虚小鼠血红蛋白的提升作用强于单纯的当归多糖的作用;APIC与当归多糖的体内平均滞留时间MRT（0-∞）分别为20.895h、13.726h。结论表明药理效应法较葡萄糖氧化酶法能更为合理的阐明APIC中配体多糖的体内吸收程度。三、当归多糖铁固体分散体肠溶胶囊的制备采用现代制剂技术,制备了APIC固体分散体肠溶胶囊。以加快药物在主要吸收部位十二指肠的溶出速度,提高生物利用度。制备方法为:以Eudragit L100为肠溶性载体材料,以HPMC为释放调节剂,用冷冻干燥法制备当归多糖铁固体分散体,并用Vcaps植物胶囊壳包装。采用差示热分析法、红外光谱法对APIC固体分散体进行了物相鉴定,并以力蜚能为参比制剂分别测定了其在人工胃液及人工肠液中的溶出度。实验结果显示:APIC固体分散体与APIC原料药和辅料的简单物理混合物的差示热分析及红外图谱有显著差异,提示APIC在肠溶辅料中得到了高度分散。体外溶出实验表明APIC肠溶固体分散体在人工胃液中6h的溶出度为40%,在人工肠液中5min溶出80%,与参比制剂力蜚能相比达到了在胃内缓释,肠内速释的效果。因此可以认为当归多糖铁固体分散体肠溶胶囊具有和力蜚能等效的体外溶出特性,是一种成功的肠溶胶囊。
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