论文摘要
在应用体外受精-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）治疗不孕患者时,正确评估卵巢储备功能、预测卵巢对外源性促性腺激素的反应性是关键,有助于帮助临床选择个性化控制性促排卵方案,提高IVF/ICSI-ET成功率。目前评价卵巢储备的指标很多,如抗苗勒管激素（AMH）、基础卵泡刺激素（FSH）、基础窦卵泡计数（AFC）、年龄、抑制素B、基础雌二醇（E2）、氯米芬兴奋试验、FSH兴奋试验、促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）刺激试验等。其中,AMH又名苗勒氏管抑制物质（Miillerian inhibitingsubstance, MIS）,属于转化生长因子-β（Transforming growth factorβ, TGF-β）超家族的成员之一,在始基卵泡中无表达,在窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞中高表达,在闭锁卵泡中无表达。国外文献报道AMH是评估卵巢储备和预测卵巢反应性的最佳单一指标之一。由于AMH检测相对不受月经周期的限制,且在垂体受抑制的情况下,如妊娠、口服避孕药等,仍可保持恒定水平,有利于在临床推广使用。近年国外研究发现,生理状态下卵巢储备随着年龄增长而下降,伴随基础FSH的升高和/或早卵泡期血清中AMH水平进行性下降。采用年龄特异性基础FSH或年龄特异性AMH可提高预测价值；两者结合综合预测卵巢储备可识别早期卵巢储备下降的妇女,为临床卵巢储备的预测提供新的模式。签于国内尚无此方面研究,本研究对年龄特异性基础FSH和年龄特异性AMH是否一致以及其与卵巢储备的关系进行研究,希望能为卵巢储备的准确预测提供参考,为IVF-ET的控制性促排卵方案以及启动剂量的实施提供临床依据。第一章早卵泡期AMH和基础FSH与卵巢储备及卵巢反应性的关系研究目的通过对比不孕妇女卵巢低反应组、卵巢正常反应组和卵巢高反应组的早卵泡期抗苗勒管激素（AMH）和基础卵泡刺激素（FSH）水平以及比较两者预测卵巢低反应、卵巢高反应和临床妊娠发生的受试者工作特征（ROC）曲线下面积,探讨早卵泡期AMH和基础FSH水平与卵巢储备、卵巢反应性及临床妊娠的关系。材料和方法1.选取2009年10月至2010年11月在南方医院生殖中心接受IVF/ICSI-ET治疗的254个周期,按照周期获卵数分三组：卵巢低反应组（周期获卵数≤4个）、卵巢正常反应组（周期获卵数5～16个）、和卵巢高反应组（周期获卵数≥17个）。纳入标准：①卵巢低反应组：周期获卵数≤4个且促性腺激素（Gn）启动剂量≥300IU的周期；②卵巢正常反应组：周期获卵数5～16个且Gn启动剂量150-300IU的周期；③卵巢高反应组：周期获卵数≥17个且Gn启动剂量≤150IU的周期。排除标准：①周期获卵数≤4个且Gn启动剂量<300IU的周期；②周期获卵数5～个且Gn启动剂量>300IU或<150IU的周期；③周期获卵数≥17个且Gn启动剂量>150IU的周期。2月经周期的第2-5天抽取患者静脉血液5ml/管,共2管,置于肝素促凝管内,一管送南方医院检验科待测基础FSH、基础LH、基础E2水平,另一管分离血清后保存于-20℃冰箱待测AMH水平。3.记录每个周期患者的年龄、基础FSH水平、基础LH水平、FSH/LH比值、AFC、Gn总量、Gn使用天数、HCG日E2水平、抽吸卵泡数和获卵数。移植后3～5周阴道B超检查子宫内见妊娠囊及原始心管搏动,确诊为临床妊娠。4.抗苗勒氏管激素ELISA试剂盒测定血清的AMH水平,操作严格按试剂盒的要求。5.所有数据均使用SPSS13.0软件进行统计学处理,数据用均数±标准差（X±S）表示。结果1.不同卵巢反应组患者接受IVF/ICSI-ET治疗的临床特征及结局卵巢正常反应组（n=62）、卵巢低反应组（n=145）和卵巢高反应组（n=47）的AMH水平（分别是：1.37±1.15ng/ml、4.81±2.92 ng/ml、6.56±3.47 ng/ml）、基础FSH水平（分别是：14.08±12.61 IU/L、7.00±1.51IU/L、6.55±3.29IU/L）、年龄、AFC、HCG日E2水平、抽吸卵泡数、获卵数和临床妊娠率间差异均有统计学意义（P<0.05）。三组间两两比较,卵巢低反应组的基础FSH水平高于卵巢正常反应组和卵巢高反应组（P<0.001）,但后两者间差异无统计学意义（P=0.743）；AMH水平三组间差异均有统计学意义,其值大小依次为：卵巢低反应组<卵巢正常反应组<卵巢高反应组（P<0.001）。2.早卵泡期AMH和基础FSH预测卵巢低反应、卵巢高反应和临床妊娠发生的曲线下面积（AUC）早卵泡期AMH和基础FSH预测卵巢低反应的AUC分别是：0.936和0.804（P<0.001）；早卵泡期AMH和基础FSH水平预测卵巢高反应的AUC分别是：0.756和0.71（P<0.001）；早卵泡期AMH和基础FSH预测临床妊娠的AUC分别是：0.525（P=0.536）和0.478（P=0.580）。3.不同卵巢反应组的AMH和基础FSH分布散点图不同卵巢反应组患者的AMH和基础FSH水平的分布范围出现较多的重叠。结论1.血清早卵泡期AMH水平较基础FSH水平能更准确地预测卵巢低反应和卵巢高反应的发生。2.早卵泡期AMH和基础FSH均不能预测临床妊娠的发生。3.早卵泡期AMH和基础FSH对卵巢储备和卵巢反应性的预测价值有待提高。第二章年龄特异性基础FSH与卵巢储备及卵巢反应性的关系研究目的探讨不孕妇女年龄结合基础FSH与卵巢储备、卵巢反应性及IVF/ICSI-ET临床结局的关系。材料和方法1.选取2003年1月至2010年11月在南方医院生殖中心接受IVF/ICSI-ET治疗且最高基础FSH<12IU/L的418个治疗周期。纳入标准：①基础FSH水平范围：4～12IU/L,E2水平<70pg/ml；②年龄20-39周岁,不孕年限1～20年,③采用GnRHa长方案且Gn启动剂量300IU的周期。排除标准：①年龄>40周岁的妇女；②采用GnRHa短方案、拮抗剂方案、超长方案、自然周期的周期。418个治疗周期按照年龄分为三组：20～29周岁,30～34周岁和35～39周岁,再以每个年龄组基础FSH95%可信区间的上限将三个年龄组的周期细分两组：基础FSH正常组和基础FSH相对升高组。2。月经周期的第2～5天和HCG日分别抽取患者静脉血液一管约5ml,置于肝素促凝管内,送南方医院检验科待测,基础状态血清检测FSH、LH|、E2水平,HCG日血清检测E2、LH和P水平。3.记录每个周期采用控制性促排卵的方案、Gn的启动剂量和使用天数、抽吸卵泡数、获卵数、移植胚胎数、≤4个获卵数的周期比例、周期取消率、临床妊娠率等指标。4.所有数据均使用SPSS 13.0软件进行统计学处理,数据用均数±标准差（X±S）表示。结果1.年龄20～29周岁时,基础FSH相对升高组和FSH正常组患者的临床特征及结局通过独立样本t检验,基础FSH相对升高组和FSH正常组患者的BMI、AFC、年龄、Gn总量、Gn使用天数、抽吸卵泡数、获卵数、HCG日的E2水平、≤4个获卵数的周期比例、周期取消率、临床妊娠率、早期流产率和活产率差异均无统计学意义（P>0.05）。2.年龄30～34周岁时,基础FSH相对升高组和FSH正常组患者的临床特征及结局通过独立样本t检验,基础FSH相对升高组和FSH正常组患者的AFC、年龄、Gn天数、抽吸卵泡数、≤4个获卵数的周期比例、周期取消率、临床妊娠率、早期流产率和活产率差异均无统计学意义（P>0.05）,但基础FSH相对升高组的≤4个获卵数的周期比例和周期取消率大于FSH正常组患者,且获卵数少于基础FSH水平正常组,差异有统计学意义（P=0.018）。3.35～39周岁时,基础FSH相对升高组和FSH正常组患者的临床特征及结局通过独立样本t检验,基础FSH相对升高组的抽吸卵泡数和获卵数少于基础FSH正常组,差异均有统计学意义（P<0.05）,基础FSH相对升高组的≤4个获卵数的周期比例、周期取消率、临床妊娠率、早期流产率和活产率间差异无统计学意义（P>0.05）,但是基础FSH相对升高组的≤4个获卵数的周期比例和周期取消率较高。结论1.年龄特异性基础FSH预测卵巢储备及卵巢反应性的价值优于非年龄特异性基础FSH。提示年龄特异性基础FSH能早期识别基础FSH尚未明显升高的卵巢储备下降患者。2.不同年龄组患者,年龄特异性基础FSH预测卵巢储备的价值不同。基础FSH<12IU/L时,在年龄<29周岁患者中,年龄特异性基础FSH对卵巢储备可能无预测价值；在年龄30～39周岁患者中,基础FSH水平相对升高表明卵巢储备已经下降。第三章年龄特异性基础FSH结合年龄特异性AMH与卵巢储备及卵巢反应性的关系研究目的探讨不孕妇女年龄特异性基础FSH和年龄特异性早卵泡期AMH是否一致及其与卵巢储备和卵巢反应性的关系。材料和方法1.回顾性分析2009年10月～2010年11月在南方医院生殖中心接受IVF/ICSI-ET治疗的265个周期,按照年龄分为三组：23～29周岁,30～34周岁和35-39周岁。再分别以早卵泡期AMH和基础FSH95%可信区间的下限和上限将每个年龄组的周期细分两组：基础FSH正常组或基础FSH相对升高组、AMH正常组或AMH相对下降组,再根据年龄特异性AMH和年龄特异性基础FSH正常或者异常（FSH相对升高/AMH相对下降）分为四组：Ⅰ组（AMH和FSH均正常）,Ⅱ组（AMH正常、FSH相对升高）,Ⅲ组（AMH相对下降、FSH正常）,Ⅳ组（AMH相对下降和FSH相对升高）。纳入标准：①采用GnRHa长方案、短方案、拮抗剂方案的周期。排除标准：①本中心诊断为PCOS妇女；②采用超长方案、直促方案和自然周期方案的周期。2.3.4.5同第一章结果Ⅰ、在年龄23-29周岁时,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组患者的临床特征和结局通过One-Way ANOVA分析,发现当年龄23-29周岁时,四组的Gn启动剂量、Gn总量、HCG日E2水平、抽吸卵泡数、获卵数和≤4个获卵数的周期比例差异均有统计学意义（P<0.05）,其中Gn启动剂量和Gn总量的大小依次为：Ⅰ组<Ⅱ组<Ⅲ组<Ⅳ组,而抽吸卵泡数和获卵数的大小依次为：Ⅰ组>Ⅱ组>Ⅲ组>Ⅳ组。仅Ⅳ组出现≤4个获卵数的周期,其比例为42.9%。四组间两两比较,Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组的卵泡数和获卵数均高于Ⅳ组,差异有统计学意义（P<0.05）。2.在30-34周岁时,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组患者的临床特征和结局通过One-Way ANOVA分析,发现年龄30-34周岁时,Gn启动剂量、Gn总量、HCG日E2水平、抽吸卵泡数、获卵数、≤4个获卵数周期比例和周期取消率差异均有统计学意义（P<0.05）,其中抽吸卵泡数和获卵数的大小依次为：Ⅰ组>Ⅱ组>Ⅲ组>Ⅳ组。四组间两两比较,Ⅲ组和Ⅳ组的卵泡数和获卵数均低于Ⅰ组,差异均有统计学意义（P<0.05）。3.在35-39周岁时,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组患者的临床特征和结局通过One-Way ANOVA分析,发现年龄35-39周岁时,四组间的Gn启动剂量、Gn总量、抽吸卵泡数、获卵数和≤4个获卵数周期比例差异均有统计学意义（P<0.05）,其中抽吸卵泡数和获卵数的大小依次为：Ⅰ组>Ⅱ组>Ⅲ组>Ⅳ组。四组间周期取消率大小分别是0、8.3%、15.8%和7.7%差异无统计学意义（P>0.05）。四组间两两比较,Ⅲ组和Ⅳ组的获卵数低于Ⅰ组和Ⅱ组,差异均有统计学意义（P<0.05）。结论1.年龄特异性基础FSH结合年龄特异性AMH能预测获卵数,帮助预测卵巢储备和卵巢反应性。2.当年龄<29周岁时,AMH水平下降但FSH尚未明显升高患者的卵巢储备可能尚未明显减退,但AMH水平下降且FSH升高患者的卵巢储备明显下降。年龄30-39周岁时,基础FSH和AMH均正常患者卵巢储备最好,其次是AMH正常但FSH升高患者和AMH下降但FSH正常患者,而基础FSH升高且AMH下降患者的卵巢储备最差。
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