2位取代的头孢菌素类新化合物的合成与生物活性的研究

论文摘要

头孢菌素类药物属β-内酰胺类抗生素,与青霉素相比,该类药物杀菌力强、抗菌谱广、对β-内酰胺酶的稳定性高、耐药率低、毒副反应低、临床疗效好等优点,深受广大医师偏爱和病患者欢迎。2-位取代的头孢菌素类化合物的研发在国内尚属空白。2-位取代的头孢菌素类化合物尚未成药上市。据国外文献报道,该系列化合物可增强对β-内酰胺酶的抑制能力。故设想在以往已上市的头孢菌素类药物上进行2-位取代的结构修饰,以期望获得既可以保持其抗菌活性和药动学性质,又可以增强其对β-内酰胺酶的抑制能力的新化合物。本论文设计一系列2-位取代的头孢菌素类化合物,首先经计算机模拟的方法获得该系列化合物与青霉素结合蛋白及β-内酰胺酶的亲合能力的数据,该数据显示2-位取代的化合物有一定的抗菌活性和抑酶活性。本文的研究工作综合了文献报道和初步的计算机模拟计算的结果,选择和确定了所需合成的化合物结构,进而设计了合成路线:以GCLE及其衍生物为原料对目标化合物进行合成,分别经Mannich缩合引入双键-甲基化反应及在Mannich缩合基础上进行的Michael加成反应对头孢菌素母核的2位进行了修饰,获得了一系列化合物,其中有9个化合物为新化合物,未见国内外文献报道。将所获得的9个新化合物经纯化后,获得纯度较好的化合物样品。通过1H-NMR等光谱分析方法逐个进行了新化合物的结构确证。并测定了其对标准金黄色葡萄球菌、标准肺炎克雷白杆菌及6种临床耐药菌的抗菌活性和对β-内酰胺酶的稳定性,通过与已上市的三种临床常用头孢菌素类药物头孢克肟、头孢地尼、头孢唑啉做对比,结果均表明具有一定的抗菌活性,其中1位为亚砜形式的2个化合物还显示出与β-内酰胺酶的较强的结合能力,说明它们具有成为β-内酰胺酶抑制剂的可能性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 研究背景
• 1.1.1 β-内酰胺类抗生素的研究进展
• 1.1.1.1 β-内酰胺类抗生素的作用机制
• 1.1.1.2 β-内酰胺类抗生素的分类
• 1.1.1.3 细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制
• 1.1.1.4 减少细菌耐药性的对策
• 1.1.2 头孢菌素类化合物的研究进展
• 1.1.2.1 头孢菌素类化合物的构效关系
• 1.1.2.2 已上市的头孢菌素类药物的分类与作用特点
• 1.1.2.3 2-位取代的头孢菌素类化合物的作用特点
• 1.2 研究目的
• 1.3 创新点
• 第二章 合成方法综述
• 第三章 实验设计
• 第四章 合成路线
• 4.1 甲酰物四氮唑引入双键
• 4.2 甲酰物四氮唑引入甲基
• 4.3 GCLE四氮唑引入双键
• 4.4 Mannich产物加成
• 第五章 合成实验部分
• 5.1 实验所用仪器和器材
• 5.2 主要原料及试剂规格标准
• 5.3 合成实验
• 5.4 讨论
• 第六章 结构确证
• 第七章 生物活性试验部分
• 7.1 微量稀释法测定新化合物对标准菌的最小抑菌浓度
• 7.1.1 材料
• 7.1.2 实验方法
• 7.1.3 结果
• 7.2 定量测定新化合物对6种临床耐药菌的抑菌活性
• 7.2.1 材料
• 7.2.2 实验方法
• 7.2.3 结果
• 7.3 研究新化合物对β-内酰胺酶作用的影响
• 7.3.1 材料
• 7.3.2 实验方法
• 7.3.3 结果
• 7.4 讨论
• 第八章 结论
• 第九章 参考文献
• 附图
• 第十章 综述
• 致谢