氨磷汀不同晶型制备及质量控制研究

论文摘要

氨磷汀（amifostine）是1996年第一个美国FDA批准上市的广谱细胞保护剂,用于化疗毒性的预防。临床研究结果显示,氨磷汀可以选择性地保护所有正常组织（中枢神经系统除外）,而不保护肿瘤组织,同时,氨磷汀不会影响化疗药物的治疗效果。由于注射氨磷汀的防护效价低、有效时间短、副反应大,使其实际应用受到限制,因此开展具有口服活性、高效低毒、作用时间长的辐射防护剂研究具有重要意义。本论文以三水合氨磷汀为原料采用反溶剂沉淀法制备一水合氨磷汀,二水合氨磷汀进行了研究。考察了甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃和乙二醇作为反溶剂。甲醇作为反溶剂时,一水合氨磷汀和二水合氨磷汀收率最大,乙二醇作为反溶剂时,一水合氨磷汀和二水合氨磷汀收率最小。甲醇作为反溶剂时,制备的一水合氨磷汀水分含量比其它溶剂得到的产物水分含量低。反溶剂的结构对二水合氨磷汀水分含量影响不大,产物经IR、1HNMR进行了结构验证。分别将一水、二水、三水氨磷汀在25℃条件下放置6个月进行了加速试验考察一水合氨磷汀主体含量在98.59%-100.64%,二水合氨磷汀主体含量在98.64%-100.56%,三水合氨磷汀主体含量在99.59%-100.64%,三种不同晶型氨磷汀总相关物质含量均小于0.30%。并用HPLC法,DSC法,XRD粉末衍射法比较三种晶型氨磷汀稳定性,结果表明稳定性顺序为三水合氨磷汀>一水合氨磷汀>二水合氨磷汀。此外通过四因素四水平的正交试验,筛选出以粒径为指标的最佳试验条件,用此条件制备氨磷汀粉体有28.2%粒径分布在2305nm,并且粒径分布窄,形貌比较均匀,分散性良好。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 引言
• 1 综述
• 1.1 细胞保护剂研究进展
• 1.2 细胞保护剂-氨磷汀
• 1.2.1 氨磷汀简介
• 1.2.2 氨磷汀作用机制
• 1.2.3 氨磷汀在临床上的应用
• 1.2.4 氨磷汀的不良反应
• 1.3 不同晶型氨磷汀的制备
• 1.3.1 一水合氨磷汀的制备
• 1.3.2 二水合氨磷汀的制备
• 1.3.3 三水合氨磷汀的制备
• 1.4 纳微药物颗粒的制备
• 1.4.1 纳微药物简介
• 1.4.2 纳微药物晶体的制备技术研究进展
• 1.4.3 氨磷汀纳米药物研究进展
• 1.5 研究目的与意义
• 2 实验
• 2.1 实验材料
• 2.1.1 实验仪器
• 2.1.2 实验药品
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 十二水合硫代磷酸钠（钠盐）的分析方法建立与验证
• 2.2.2 2-（3-氨丙基胺基）乙基溴二氢溴酸盐（溴盐）的分析方法建立与验证
• 2.2.3 一水合氨磷汀的制备
• 2.2.4 二水合氨磷汀的制备
• 2.2.5 不同晶型氨磷汀稳定性研究
• 2.2.6 氨磷汀纳微粉体制备
• 3 结果与讨论
• 3.1 十二水合硫代磷酸钠（钠盐）的分析方法建立与验证
• 3.2 2-（3-氨丙基胺基）乙基溴二氢溴酸盐（溴盐）的分析方法建立与验证
• 3.3 一水合氨磷汀的制备
• 3.3.1 结构分析与鉴定
• 3.3.2 不同溶剂制备一水合氨磷汀
• 3.4 水合氨磷汀的制备
• 3.4.1 结构分析与鉴定
• 3.4.2 不同溶剂制备二水合氨磷汀
• 3.5 不同晶型氨磷汀稳定性比较
• 3.5.1 不同晶型氨磷汀原料药加速试验
• 3.5.2 pH值、熔点、水分含量测定
• 3.5.3 DSC分析
• 3.5.4 XRD粉末衍射分析
• 3.6 氨磷汀纳微粉体制备
• 结论
• 参考文献
• 附录A 辅助说明谱图
• 攻读硕士学位期间发表学术论文情况
• 致谢