姜黄素聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒的研究

论文摘要

姜黄素（curcumin, CUR）是一种天然酚类化合物,具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗真菌等多种药理活性。近期研究表明,姜黄素在中枢神经系统疾病如阿兹海默症（Alzheimer’s disease）、帕金森病（Parkinson’s disease）等具有预防和治疗作用,抑制脑部肿瘤等作用,但由于血脑屏障（BBB）的存在,限制了姜黄素在脑部的分布。此外,由于姜黄素疏水性强、溶解度低的性质导致其口服吸收差、生物利用度低,限制了其临床应用。聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒（polybutylcryanoacrylate nanoparticle, PBCN）是以生物可降解的、生理相容性好的聚合物材料为药物载体的纳米给药系统。该给药系统经过表面活性剂的修饰,可透过BBB到达脑部；该体系由于小粒子效应和聚合物的结构,可控制药物释放,提高药物生物利用度,适用于多种途径给药。本研究以姜黄素为模型药物,制备了姜黄素聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒（curcumin polybutylcryanoacrylate nanoparticle, CUR-PBCN）,通过小鼠药动学和体内组织分布研究,考察PBCN作为药物载体透过BBB的可能性；通过大鼠体内药物动力学、肠道吸收行为和最佳部位的研究,考察了PBCN作为口服给药载体的可行性。选用乳化聚合法制备CUR-PBCN,通过单因素实验,考察了表面活性剂、聚合物材料、pH、乳化时间、乳化温度、搅拌时间和搅拌速度等因素对PBCN的影响,筛选出了影响PBCN质量指标的主要因素,并在此基础上,以表面活性剂、聚合物材料和pH为考察因素,以纳米粒的形态和载药量为评价指标,采用正交试验设计优化了处方工艺。得到的CUR-PBCN在透射电镜下观察分散性好、圆整、不粘连,粒径分布在50-200nm,平均载药量为2.63%,达到了本课题的预期目标。用透析法考察了CUR-PBCN的体外释药行为,并对药物释放曲线进行拟合。结果表明,其体外药物释放符合双相动力学方程,回归方程为100-Q=73.46 e-0.1703t+27.72e-0.0052t（Rα=0.9518,Rβ=0.9877）,前期为快速释药,后期缓慢释药,与姜黄素对照溶液相比,CUR-PBCN具有明显的缓释作用。在小鼠药动学和组织分布研究中,采用高效液相色谱法检测小鼠血浆和组织中CUR的含量,用DAS 2.0药代动力学软件处理,计算药物动力学参数和靶向性参数。静脉注射CUR-PBCN（5mg/kg）和CUR对照溶液10mg/kg)后,二者在体内均符合二室动力学模型,CUR-PBCN的AUC是CUR溶液的1.6倍,作用时间明显延长；相比CUR溶液,CUR-PBCN改变了药物在体内的组织分布,明显增加了在心、肝、肺、肾和脑中的分布。口服CUR-PBCN在体内的药物动力学过程符合二室模型,而CUR混悬液符合单室模型；CUR-PBCN口服给药的AUC是CUR混悬液的8.3倍。采用大鼠在体灌流技术,对CUR-PBCN在大鼠胃肠道的吸收特性进行研究。考察了低、中、高浓度CUR-PBCN的小肠吸收动力学,三者在大鼠小肠的K分别为（0.091±0.013）h-1、（0.099±0.009）h-1,和（0.101±0.021）h-1,1nX与时间t呈线性关系,表明纳米粒在肠道内的吸收主要以被动扩散为主；考察了PBCN纳米粒混悬液的最佳吸收部位,表明其在整个肠段都有吸收,十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收百分率分别为（26.12±1.55）%、（22.38±2.51）%、（40.40±3.64）%、（45.43±3.09）%,因此回肠、结肠为PBCN纳米粒混悬液的主要吸收部位。本文研究证实,吐温80修饰的PBCA纳米粒可显著提高难溶性药物在脑组织的分布,改善难溶性药物的口服吸收,是一种具有良好研究价值和发展前景的新型给药系统。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 前言
• 一、姜黄素的研究进展
• 二、脑部疾病的研究进展
• 三、PBCN给药系统
• 四、本文的研究目的
• 第一章 姜黄素聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒制备工艺的研究
• 一、材料与仪器
• 1.实验材料
• 2.实验仪器
• 二、实验方法与结果
• 1.姜黄素含量测定方法的建立
• 2.CUR-PBCN胶体溶液的处方筛选
• 3 CUR-PBCN优化处方的质量评价
• 4 CUR-PBCN胶态溶液体外释药研究
• 5 稳定性初步考察
• 三、讨论
• 四、本章小结
• 第二章 姜黄素聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒小鼠体内药代动力学及脑靶向的研究
• 一、材料、仪器与动物
• 1.材料
• 2.仪器
• 3.实验动物
• 二、CUR-PBCN小鼠静脉注射药物动力学研究
• 1.小鼠血浆中CUR含量测定方法研究
• 2.CUR-PBCN小鼠体内药物动力学研究
• 三、小鼠静脉注射CUR-PBCN体内组织分布的研究
• 1.小鼠体内组织中姜黄素含量测定方法研究
• 2.CUR-PBCN小鼠静脉注射给药体内组织分布研究
• 四、讨论
• 五、本章小结
• 第三章 姜黄素聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒口服给药的初步研究
• 一、材料、仪器与动物
• 1.材料
• 2.仪器
• 3.实验动物
• 二、CUR-PBCN大鼠口服给药药物动力学的研究
• 1.大鼠血浆中姜黄素含量测定方法研究
• 2.CUR-PBCN大鼠口服药物动力学实验设计
• 3.CUR-PBCN大鼠口服给药药物动力学试验结果
• 三、CUR-PBCN小肠吸收研究
• 1.实验设计和方法学的确定
• 2.大鼠在体肠循环试验影响因素
• 3.大鼠小肠吸收动力学试验研究
• 4.CUR-PBCN大鼠肠段最佳吸收部位的研究
• 四、讨论
• 五、本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文目录
• 学位论文评阅及答辩情况表