论文摘要
背景与研究目的:下尿路的主要作用是参与储尿和排尿生理过程。在储尿期,膀胱逼尿肌松弛,膀胱受容性舒张,尿液逐渐充盈膀胱;此时,膀胱颈及后尿道肌肉持续性收缩,尿道内压始终大于膀胱压,防止储尿期尿液不自主流出。在排尿期,膀胱颈和后尿道肌肉松弛,逼尿肌持续的收缩,在膀胱内压作用下,尿液排出。通过流行病学调查我们发现,下尿路疾病是普通人群常见病,它引起下尿路症状（lower urinary tract symptoms LUTS）。下尿路症状包括尿频、尿急、夜尿增多和尿失禁等储尿期症状,以及尿线细、射程短、排尿中断、排尿后滴沥和尿潴留等排尿期症状,严重时明显影响患者生活质量。LUTS的发病似乎于性别无关,而与年龄有密切关系。40岁以上的人群中,发生LUTS的约占16%;在50-80老年男性人群中,前列腺增生引起膀胱出口梗阻（bladder outlet obstruction, BOO）发病率约占30%;同样在中老年女性中,压力性尿失禁（stress urinary incontinence, SUI）发病率在5-37%之间。随着全球人口老龄化的出现,LUTS将成为未来社会普遍并高度关注的疾病症候群。下尿路疾病发生中,发挥作用的有许多因素,其中包括胆碱能受体（M受体）、非胆碱能非肾上腺素能受体（non-adrenergic non-cholinergic receptor, NANC受体）等等,但α1-肾上腺素能受体（α1- adrenergic receptors,α1-ARs）的作用尤为重要。在人体下尿路组织内,有丰富的交感神经分布,它们起自T10-L2脊髓中间外侧柱的神经元,经下腹神经、骶神经丛传递至下尿路组织内。交感神经末梢兴奋时,通过释放去甲肾上腺素,作用于下尿路平滑肌产生收缩效应,使得前列腺内及后尿道的压力增加,并因此引起下尿路症状。目前研究已发现动脉血管平滑肌中,α1-ARs表达量随年龄增长而增加,其中以α1B-AR的增加幅度最大,提示α1B-AR影响血管收缩作用也随年龄的增长而增加。也有报道指出老年大鼠α1-ARs介导的尿道收缩力较年轻大鼠明显降低。这些线索均提示衰老过程中下尿路α1-ARs表达可能发生变化,而目前国内外相关报道甚少,且存在一定争议。本研究旨在检测不同月龄段Wistar大鼠（2.5月龄、8月龄以及18月龄）膀胱、前列腺、前列腺以远0.5cm后尿道组织α1A和α1D受体mRNA、蛋白及组织水平表达。观察大鼠衰老过程中,膀胱、前列腺、近段尿道α1A和α1D受体表达的变化。材料及方法:通过手术获取不同月龄段Wistar大鼠（2.5月龄、8月龄以及18月龄）膀胱、前列腺、前列腺以远0.5cm后尿道。观察组织重量变化,应用RT-PCR、western印迹法以及免疫组化的方法,测定各组织α1A和α1D受体mRNA、蛋白及组织水平表达。观察大鼠衰老过程中,膀胱、前列腺、近段尿道α1A和α1D受体表达的变化。结果:①大鼠的体重随鼠龄增加体重显著增加（p<0.01）;大鼠的膀胱、前列腺重量也随月龄增加也有增加趋势,但没有统计学差异;所取大鼠0.5cm后尿道存在一定主观性,组间重量比较意义不大。②RT-PCR结果提示:在大鼠下尿路,α1A受体mRNA的表达量高于α1D,而后尿道和前列腺的α1肾上腺素受体各亚型mRNA表达高于膀胱。年龄对肾上腺素受体表达的影响表现为大鼠α1A、α1D-AR mRNA的表达随月龄增加逐渐下降,除8月龄大鼠膀胱α1D-AR mRNA表达较2.5月龄大鼠无统计学上显著差异外,其他组间均存在显著差异（p<0.01）。③western印迹法结果提示:α1-ARs在大鼠下尿路各部位均以α1A-AR蛋白表达为主。以2.5月龄大鼠为例,大鼠膀胱组织中α1A:α1D受体蛋白表达的比例约为71∶29;前列腺组织中α1A:α1D-AR蛋白表达的比例约为69∶31;后尿道组织中α1A:α1D-AR蛋白表达的比例约为64∶36。而各月龄组间大鼠下尿路α1A、α1D-AR蛋白表达随年龄增加而显著下降（p<0.01）。④免疫组化结果提示:在大鼠下尿路组织切片中阳性区域主要位于大鼠膀胱膀胱、尿道上皮、上皮下结缔组织以及平滑肌肌组织内和前列腺基质,并随年龄增加明显减少。⑤前列腺基质内平滑肌组织密度在老年大鼠较年轻大鼠少。结论:α1A、α1D-AR在大鼠下尿路均有表达,并且主要表达在大鼠膀胱、尿道上皮、上皮下结缔组织以及平滑肌组织和前列腺基质。受体表达相对量随着年龄的增加,大鼠膀胱、前列腺、后尿道组织α1A与α1D肾上腺素受体表达量在mRNA、蛋白、组织水平上明显减少。这一发现从一方面解释了老年大鼠α1-ARs介导的尿道收缩力较年轻大鼠明显降低可能是因为α1-ARs表达下调有关,目前α1肾上腺素受体在组织内表达改变原因尚不清楚。试验发现老年大鼠前列腺基质内平滑肌组织密度较青年大鼠减少,α1-ARs前列腺组织中主要表达在前列腺基质平滑肌内,所以我们认为衰老过程中基质平滑肌的密度减少可能是导致前列腺组织内α1-ARs表达下调的原因之一。从某种角度讲,这也解释了BPH患者α1-ARs表达上调的原因,因为BPH患者主要以前列腺基质增生明显,基质平滑肌明显增加。另外通过本次试验,我们为进一步研究老年人下尿路症状的发生及其更有效药物研发提供了新的线索。
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