罗舒伐他汀钙和富马酸泰诺福韦酯的合成研究

论文摘要

本文主要研究了降血脂药物罗舒伐他汀钙（Rosuvastain calcium）以及抗乙肝病毒药物富马酸泰诺福韦酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate）的合成。罗舒伐他汀钙由日本盐野义制药公司和英国阿利斯康公司共同研发,2002年11月在荷兰上市。它是一种竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂,其降脂效果好,优于已上市的其它他汀类药物,且耐受性与安全性好,是一种强效的降脂药物,被称为“超级他汀”。在罗舒伐他汀钙合成研究中,我们以4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰基氨基）嘧啶-5-甲醛和（R）-3-[（叔丁基二甲基硅烷基）氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸甲酯为原料,通过Wittig反应、脱硅保护基、不对称还原、水解、酸化、成铵盐,最后将再铵盐水解,成钙盐一共八步反应完成了罗舒伐他汀钙的合成。最后产品纯度可达99.5%以上。在实验中,我们对Wittig反应的后处理进行了改进,采用甲基叔丁基醚/正己烷/水/乙醇体系进行相分离,能有效除去该反应产生的副产物三苯基氧磷。避免了柱层析分离纯化的过程,简化了操作的步骤,同时能够适用于工业化生产；在还原反应中,我们通过改变硼氢化钠和二乙基硼酸甲酯的用量,使反应过程中产生的非对映体的含量降到0.7%；我们还对终产品罗舒伐他汀钙的纯化进行了研究,在此过程中,我们先将罗舒伐他汀钠盐酸化,然后将其制成铵盐,通过铵盐的析出能够有效降低反应中产生的非对映异构体杂质。富马酸泰诺福韦酯是HBV-DNA聚合酶和HIV逆转录酶抑制剂。2001年泰诺福韦酯作为治疗艾滋病药物在美国上市,2008年其作为抗乙肝药物在欧盟27个成员国上市。在富马酸泰诺福韦酯的合成研究中,我们以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯为原料通过Lossen重排、烷基取代、然后再脱乙基、烷基取代、成盐纯化一共五步反应完成了富马酸泰诺福韦酯的合成。最后产品的纯度可达99.5%以上。在实验中,我们对（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤烷基取代反应进行了研究,通过使用氢化钠作碱,成功的合成了关键中间体（R）-9-[2-二（乙基膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤；我们还分析了泰诺福韦酯在不同有机酸中成盐的效果以及终产物在不同溶剂重结晶的效果,确定了泰诺福韦酯成盐析出和重结晶的最佳条件。

论文目录

• 论文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 罗舒伐他汀钙的合成研究
• 第一节 引言
• 1.1 降血脂常见药物简介
• 1.2 他汀类药物简介
• 1.3 罗舒伐他汀钙简介
• 第二节 罗舒伐他汀合成路线选择与讨论
• 2.1 常见的两种合成路线介绍
• 2.2 本文合成路线
• 2.3 结果讨论与工艺改进
• 第三节 罗舒伐他汀钙合成实验部分
• 3.1 实验仪器
• 3.2 各种中间体的制备步骤
• 第四节 本章小结
• 附录
• 参考文献
• 第二章 抗乙肝新药富马酸泰诺福韦酯的合成研究
• 第一节 引言
• 第二节 用于治疗慢性乙型肝炎的药物简介
• 2.1 干扰素类简介
• 2.2 核苷（酸）类药物简介
• 2.3 富马酸泰诺福韦酯简介
• 第三节 富马酸泰诺福韦酯合成路线选择与讨论
• 3.1 合成路线一
• 3.2 合成路线二
• 3.3 实验结果讨论与工艺改进
• 第四节 富马酸泰诺福韦酯实验部分
• 4.1 富马酸泰诺福韦酯各个中间体的制备
• 第五节 本章小结
• 附录
• 参考文献
• 致谢