论文摘要
目的:观察Tim-3在健康人外周血单个核细胞上的表达及Tim-3+细胞在类风湿关节炎高活动度患者CD4+T细胞中的比例变化。材料与方法:研究对象:随机选取2008-2010年在我院风湿科就诊的类风湿性关节炎高活动度患者。所有患者均未接受任何抗风湿药物治疗。所有类风湿性关节炎患者的诊断依据1987年ACR类风湿性关节炎诊断标准。疾病活动度依据DAS28评判。健康对照均排除了炎症性疾病和其他慢性疾病。实验方法:密度梯度离心法提取外周血单个核细胞,流式细胞术检测外周血单个核细胞上Tim-3的表达。密度梯度离心法提取外周血单个核细胞;磁激活细胞分离法分离纯化外周血CD4+T细胞;体外PMA+Ionomycin多克隆刺激培养48h,并在培养终结前6h加入monensin;采用流式细胞术检测Tim-3及Th1型细胞因子IFN-γ,Th2型细胞因子IL-4,Th17型细胞因子IL-17的表达。结果:1. Tim-3在健康人外周血单个核细胞上的表达Tim-3在外周血各个细胞群上均有表达,其中单核细胞（67.84±24.40）和自然杀伤细胞（NK细胞,46.63±30.51）中Tim-3+细胞的比例较其他细胞亚群如（CD4+T细胞亚群:1.18±0.57,CD8+T细胞亚群:3.15±2.83,B细胞亚群:8.28±3.94）中Tim-3+细胞的比例高。2. Tim-3在健康人CD4+T细胞亚群Th1、Th2、Th17细胞上的表达Tim-3不仅表达于Th1细胞表面,还表达于Th17细胞表面。尚不能确定Th2细胞细胞表面是否表达Tim-3。3.与健康对照相比,类风湿性关节炎高活动度患者总CD4+T细胞中Tim-3+细胞比例下降（2.76±1.79 VS 4.98±3.16,p<0.05）,且这种变化与疾病活动度呈负相关（p<0.05）。4. Tim-3+细胞在类风湿性关节炎高活动度患者Th1、Th17细胞中的比例及其与疾病活动度的关系4.1.类风湿性关节炎高活动度患者中Th1、Th17细胞的频数4.1.1.类风湿性关节炎高活动度患者Th1细胞频数较健康对照Th1细胞频数稍升高,尽管差异无明显统计学意义（14.93±12.83 VS 6.23±1.67,p=0.11）。4.1.2.类风湿性关节炎高活动度患者Th17细胞频数较健康对照Th17细胞频数升高（1.37±0.56 VS 0.83±0.88,P<0.05）。4.2.类风湿性关节炎高活动度患者Th1、Th17细胞中Tim-3+细胞的比例变化4.2.1.在类风湿性关节炎高活动度患者Th1细胞中,Tim-3+细胞的比例较健康对照降低（8.29±4.31 VS 16.32±8.11,p<0.05）。4.2.2.与类风湿性关节炎高活动度短病程患者（<2年）相比,类风湿性关节炎高活动度长病程患者（>2年）Th1细胞中,Tim-3+细胞比例更低（6.05±4.78 VS 10.81±1.63, p<0.05）。4.2.3.在类风湿性关节炎高活动度患者Th17细胞中,Tim-3+细胞的比例较健康对照降低（9.67±4.03 VS 23.47±7.03, p<0.05）。4.3.类风湿性关节炎高活动度患者Th1、Th17细胞中Tim-3+细胞的比例与疾病活动度之间的关系4.3.1.在类风湿性关节炎高活动度患者Th1细胞中,Tim-3+细胞比例与疾病活动度呈负相关（p<0.05）。4.3.2.在类风湿性关节炎高活动度患者Th17细胞中,Tim-3+细胞比例与疾病活动度呈负相关（p<0.05）。5.阻断Tim-3途径后Th1和Th17细胞频数无明显变化。结论:实验结果证明:外周血单个核细胞如CD4+T细胞、CD8+T细胞、单核细胞、B细胞、自然杀伤细胞均表达Tim-3;且单核细胞、自然杀伤细胞中Tim-3+细胞比例较高,这种表达可能与不同细胞的功能有关,提示Tim-3具有更广泛的生物学功能。进一步证实了作为Th1特异性表面标志发现的Tim-3不止表达于Th1细胞表面,且并不是所有的Th1细胞均表达Tim-3;在CD4+T细胞中,其他亚群如Th17细胞也有Tim-3表达。在类风湿性关节炎高活动度患者总CD4+T细胞中,Tim-3+细胞的比例较健康对照降低,且这种变化与疾病活动度呈负相关。在类风湿性关节炎高活动度患者Th1、Th17细胞中,Tim-3+细胞的比例均较健康对照降低,且这种改变与疾病活动度呈负相关。在本实验中,我们的初步研究展示了类风湿性关节炎高活动度患者Th1、Th17细胞中Tim-3+细胞的比例减低,且这种变化与DAS28评分呈负相关。提示在类风湿性关节炎患者中Tim-3的负性调节存在异常,这种负性调节的异常可能从某方面参与了类风湿性关节炎疾病的发生发展或者促使疾病进展。
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