Foxp3在非小细胞肺癌组织中的表达及意义

论文摘要

研究背景与目的:肺癌是最常见的恶性肿瘤,其发病率和病死率在全球范围内逐年上升,已成为当今癌症死亡的主要原因,虽然近年来对肺癌发病机制研究有了很大进展,大多数患者的预后仍然很差。肺癌患者的预后主要取决于其疾病的分期,但即使相同TNM分期的患者手术后的生存率也不同,表明存在影响肺癌预后的其他因素,因此有必要寻求能够判断预示肺癌发生、发展和手术预后的另一些方法。调节性T细胞（Treg）是一类具有免疫调节功能的T细胞亚群,主要是CD4+CD25+Treg细胞,由Sakaguchi在研究自身免疫性疾病的小鼠模型中鉴定出高表达CD25的CD4+T细胞亚群而首次报道。CD4+CD25+Treg细胞具有低反应性和免疫抑制功能,通过细胞与细胞间接触的方式和分泌调节性细胞因子IL-10、TGF-β等方式抑制CD4+和CD8+T细胞的分化和增殖。Treg细胞通过抑制自身反应性T细胞保护宿主免受自身免疫性疾病,这样,Treg细胞也能阻断机体抗肿瘤免疫,该亚群细胞与肿瘤的关系已成为近年来肿瘤免疫逃逸机制中的研究热点。最近研究发现叉头状转录因子Foxp3特异性表达于小鼠和人类CD4+CD25+Treg细胞。Sakaguchi将Foxp3基因导入小鼠后T细胞数量明显减少,并且这些T细胞增殖能力和溶细胞能力低下,小鼠免疫系统处于抑制状态,因此可以证实Foxp3在CD4+CD25+Treg细胞的发育和功能维持中起重要作用,Foxp3的表达不是T细胞活化的结果,仅仅特异性表达于Treg细胞,可作为CD4+CD25+Treg细胞的特异性标记,而且Treg细胞上的Foxp3特异性表达与该细胞行使免疫抑制功能有关。因此,在肿瘤组织中研究Foxp3表达可了解CD4+CD25+Treg细胞在肿瘤微环境中的抑制作用,Foxp3+Treg细胞在肿瘤局部募集、扩增,在抗肿瘤免疫应答中发挥抑制效应,促进肿瘤生长。在肺癌肿瘤微环境中Foxp3+Treg细胞数量升高,影响肺癌患者预后,本研究以Foxp3作为肿瘤生物标记物,采用免疫组化方法检测Foxp3在非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的表达,探讨其与肺癌临床病理特征的关系和预后意义。方法:回顾性分析67例术前未进行化疗或放疗的NSCLC病人的手术切除标本,男36例,女31例;年龄≥60岁38例,＜60岁29例;腺癌39例,鳞癌28例;低分化29例,中—高分化38例;Ⅰ期25例,Ⅱ16例,ⅢA期12例,ⅢB期6例,Ⅳ期8例;有淋巴结转移38例,无淋巴结转移29例。采用免疫组化Envision方法检测肺癌组织中Foxp3表达以用来反映具有免疫抑制功能的Treg细胞在肺癌肿瘤微环境中的浸润状态。另外取13例肺部良性病变手术标本和12例正常肺组织（距离肿块边缘5厘米以上正常肺组织或另一叶肺组织）作为对照。对67例NSCLC患者进行生存期分析,生存日期为白手术日至死亡日或至本次随访时仍存活者,以月为单位。数据用SPSS12.0统计软件分析,组间的比较采用x2检验进行分析,P＜0.05有统计学意义,单因素生存分析采用寿命表分析法,差异显著性采用Gehan比分检验法,多因素分析采用COX比例风险回归模型。结果:1 Foxp3阳性定位于肺癌组织中细胞胞核,阳性染色成棕黄色,在肺癌组织中Foxp3阴性表达46例（68.66%）,阳性表达21例（31.34%）,对照组Foxp3阳性表达率为0.00%。Foxp3表达在肺癌患者不同年龄、性别、组织学类型、分化程度、肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移之间均无显著差异。2单变量生存分析显示临床分期、分化程度影响NSCLC患者预后,Ⅰ期、Ⅱ期、ⅢA期、ⅢB期以上4组比较生存率显示随临床分期升级,总体生存率降低,存在显著差异（p=0.000）;低分化者较中—高分化者总体生存率低,存在显著差异（P=0.029）。年龄、性别、组织学类型、肿瘤大小、Foxp3表达在NSCLC患者远期生存之间无显著差异。在Ⅰ期+Ⅱ期肺癌中,Foxp3阳性表达组与阴性表达组比较生存率,Foxp3阳性表达组总体生存率明显降低（P=0.009）,Foxp3阳性表达为影响Ⅰ期、Ⅱ期肺癌远期生存的不利因素。年龄、性别、分化程度、组织学类型、肿瘤大小与早期肺癌预后无关。3采用COX比例风险模型进行多因素生存分析,临床分期为NSCLC的独立预后因素,Foxp3表达为Ⅰ期、Ⅱ期肺癌独立预后因素。结论1 Foxp3表达在肺癌临床分期之间比较无显著差异,表明Foxp3在肺癌早期即可表达。2 Foxp3为影响Ⅰ期、Ⅱ期肺癌远期生存的不利因素,检测肺癌组织中Foxp3表达作为判断Ⅰ期、Ⅱ期NSCLC手术预后的肿瘤生物标记物。3临床分期影响肺癌患者术后生存率,临床分期与Foxp3表达相结合能更好地评估NSCLC患者手术预后。4检测肺癌组织中Foxp3表达可了解肺癌肿瘤微环境中Treg细胞浸润状态,从而可评判肿瘤局部免疫反应状态,为术后抗肿瘤免疫肿瘤提供特殊治疗方法的依据。

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