论文摘要
背景与目的:β3受体与β1、β2受体同属β肾上腺素能受体（简称β受体）家族成员,3种亚型的结构和功能具有一定的相似性,它们之间存在交互作用。当阻滞或激动某一亚型时,另一亚型的表达可能随之受影响。β3受体在脂肪组织中密度最高,主要参与脂肪组织甘油三酯的降解,产生能量。在正常的心肌组织中,β1、β2受体占主导地位,β3受体的表达量极少。心力衰竭（heart failure, HF）时,β1受体的表达量下调,β3受体上调2-3倍,本课题前部分研究也证实心肌梗死（myocardial infarction, MI）后β3受体表达量上调,推测其参与MI后病理生理变化过程。心肌重塑（cardiac remodeling, CRM）被认为是MI后主要的病理生理变化过程,表现为心肌细胞坏死、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表达、炎症因子分泌增加,临床上表现为室壁变薄、心室容量增加、梗死区膨展、心室由椭圆形变为圆形或不规则形、心肌细胞适应不良性肥厚。非梗死区心肌肥厚与心室的顺应性和收缩力有关,影响心室的舒缩功能。β受体阻滞剂有预防和逆转MI后心肌肥厚的作用,主要通过抑制神经内分泌效应及减轻儿茶酚胺的毒性作用,而这种作用与β3受体的关系仍不明确。本课题选用选择性β1受体阻滞剂美托洛尔、非选择性β受体兼α受体阻滞剂卡维地洛、选择性β3受体激动剂BRL37344作用于MI大鼠,观察MI后心肌肥厚与β3受体表达量的关系及美托洛尔、卡维地洛和BRL37344干预后对心肌肥厚、β3受体表达量及心功能的影响。材料与方法:（1）动物分组及模型建立:200-250 g Sprague Dawley雄性大鼠130只随机分为3组:正常组（normal） 10只、假手术组（sham operated） 10只、心梗组（MI-）。结扎大鼠冠状动脉左前降支（left anterior descending, LAD）建立MI模型,存活2 h予标记,并随机分为6组,最后存活的大鼠52只:MI无干预对照组（MI-1） 8只、MI加蒸馏水灌胃对照组（MI-2） 8只、MI加蒸馏水腹腔注射对照组（MI-3） 8只、MI加美托洛尔灌胃组（MI-4） 11只、MI加卡维地洛灌胃组（MI-5） 10只、MI加BRL37344腹腔注射组（MI-6） 7只。sham组的操作方法与MI组相同,打一个松结,不扎紧LAD。8组大鼠的体重分别为:normal组224.2±18.4 g,sham组233.6±19.4 g,MI-1组229.8±18.0 g,MI-2组233.6±22.5 g,MI-3组226.8±15.7 g,MI-4组232.3±20.3 g,MI-5组233.7±23.5 g,MI-6组233.6±18.1 g,各组体重无差别。（2）术后用药及血流动力学监测:MI-1无干预对照组,MI-2、MI-3组分别蒸馏水灌胃及腹腔注射,MI-4、MI-5组分别予美托洛尔20 mg/kg BM/day,卡维地洛10 mg/kg BM/day灌胃,MI-6组予BRL37344 1.5μmol/kg BM/day,均分为两次给药,各组大鼠予正常饮食。MI-2作为MI-4和MI-5的对照组,MI-3为MI-6的对照组,MI-1、MI-2和MI-3统称MI对照组。用药12 w后,右股动脉插管及右颈总动脉插管至左室内监测血流动力学指标:心率（heart rate, HR）、平均动脉压（mean blood pressure, MBP）、左室收缩压（left ventricular systolic pressure, LVSP）、左室内压最大上升及下降速率（maximum rise or fall rate of left ventricular pressure,±dp/dt max）。（3）左、右室相对重量指数及β3受体表达量的测定:断头处死后即刻取出心脏,去除心房、血管根部及纤维组织,称左、右室重量,分别与大鼠处死前体重（body mass, BM）相比计算左、右室相对重要指数（LVBM, RVBM）,用于描述左、右室心肌肥厚程度,蛋白免疫印迹（Western-blot）及逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测左室非梗死区β3受体在蛋白水平及mRNA水平的表达量。（4）统计学分析:实验结果采用SPSS 13.0统计软件分析,结果以均值±标准差（ x±s）表示,采用单因素方差分析（one-way analysis of variance, one-way ANOVA）进行组间的比较。P<0.05表示差别有统计学意义。结果:（1）MI后心肌肥厚: normal组与sham组的LVBM分别为2.188±0.107、2.209±0.126,RVBM分别为0.557±0.024、0.551±0.029,两组的LVBM及RVBM均无差别（P>0.05）,说明手术的干预不影响LVBM、RVBM,sham组可代替normal组与MI组作比较。与sham组相比,MI对照组的LVBM （分别为2.529±0.152、2.545±0.252、2.596±0.262）显著增大（P<0.01）,组间差别无统计学意义（P>0.05）;与sham组相比,MI对照组的RVBM （分别为0.969±0.057、0.966±0.051、0.984±0.077）显著增大（P<0.01）,组间差别无统计学意义（P>0.05）。（2）MI后β3受体的表达量变化:以sham组的表达量为1,其余组与其相比较。在蛋白水平,normal组（0.98±0.14）与sham组无差别（P>0.05）;MI对照组的表达量（分别为2.08±0.25、2.00±0.29、2.02±0.33）较sham组明显上调（P<0.01）,MI对照组间无差别（P>0.05）。在mRNA水平,normal组（0.96±0.10）与sham组无差别（P>0.05）;MI对照组（分别为1.69±0.34、1.68±0.37、1.7±0.39）较sham组表达明显增加（P<0.01）,组间差别无统计学意义（P>0.05）。（3）MI后血流动力学变化:normal组与sham组的+dp/dt max分别为7092.9±454.9、7072.6±420.0,-dp/dt max分别为5460.3±544.5、5251.3±505.3,两组差别无统计学意义（P>0.05）。MI对照组的+dp/dt max分别为3950.6±387.7、3932.7±513.5、4041.6±439.7,-dp/dt max分别为2982.3±343.6、2919.6±398.7、2975.6±346.6,与sham组比较均显著下降（P<0.01）,MI对照组间无差别（P>0.05）。（4）美托洛尔、卡维地洛及BRL37344干预对心肌肥厚、β3受体表达量及心功能变化的影响:①MI-4、MI-5和MI-6组的LVBM分别为2.431±0.157、2.525±0.248、2.537±0.209,较sham组显著增大（P<0.01）,但与MI对照组无差别（P>0.05）,3组之间无差别（P>0.05）;MI-4、MI-5和MI-6组的RVBM分别为0.851±0.056、0.649±0.060、0.654±0.054,较sham组显著增大（P<0.01）,较MI对照组减小（P<0.01）,MI-5、MI-6组与MI-4组差别显著（P<0.01）,组间无差别（P>0.05）。②以sham组β3受体表达量为1,在蛋白水平,MI-4组的表达量为1.99±0.26,美托洛尔干预没有影响MI后β3受体的表达（P>0.05）;MI-5与MI-6组的表达量分别为3.12±0.55、3.36±0.45,卡维地洛及BRL37344干预均进一步上调MI后β3受体表达（P<0.01）,MI-5、MI-6组与MI-4组差别显著（P<0.01）。MI-4、MI-5和MI-6组β3受体mRNA的表达量为2.01±0.32、2.74±0.58、2.84±0.51,3种药物干预后均进一步增加β3受体mRNA的表达（P<0.01）,卡维地洛及BRL37344作用较美托洛尔强（P<0.01）。③MI-4、MI-5和MI-6的+dp/dt max分别为6293.2±447.0、6394.5±553.3、6152.7±493.2,-dp/dt max分别为4084.9±320.8、4271.5±256.5、3930.8±370.0,3种药物干预后±dp/dt max较MI对照组显著升高（P<0.01）,但仍未达到sham组的水平（P<0.01）。结论:（1）结扎大鼠冠状动脉左前降支12周后,大鼠左室非梗死区及右室均出现明显的心肌肥厚,左室舒缩功能减退。（2）大鼠心梗后左室非梗死区β3受体在蛋白水平和mRNA水平表达量均明显增加。（3）美托洛尔、卡维地洛及BRL37344干预后不能改善心梗后左室心肌肥厚,对右室心肌肥厚有不同程度的改善,卡维地洛及BRL37344效果较美托洛尔好。美托洛尔无上调β3受体蛋白表达的作用,卡维地洛及BRL37344均能上调β3受体蛋白表达;美托洛尔、卡维地洛及BRL37344均能增加β3受体mRNA的表达,卡维地洛及BRL37344作用强于美托洛尔。三者均能改善心梗后心室的舒缩功能。（4）推测心梗后右室心肌肥厚的改善与β3受体蛋白的表达量上调有关,其机制尚未清楚,可能与β3受体抗纤维化、抗凋亡、促进新生血管形成、改善心肌血供及代谢的作用有关。
论文目录
相关论文文献
- [1].卡维地洛治疗肝硬化门静脉高压症的作用机制及应用现状[J]. 临床肝胆病杂志 2019(02)
- [2].卡维地洛与非选择性β受体阻滞剂治疗成人肝硬化食管胃底静脉曲张效果比较[J]. 临床肝胆病杂志 2019(04)
- [3].卡维地洛治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效及安全性研究[J]. 中国医药指南 2018(01)
- [4].卡维地洛在心血管内科应用的临床评价[J]. 中西医结合心血管病电子杂志 2017(35)
- [5].卡维地洛防治肝硬化食管静脉曲张破裂出血的作用进展[J]. 临床肝胆病杂志 2018(01)
- [6].慢性充血性心衰采用卡维地洛治疗临床疗效及安全性分析[J]. 临床医药文献电子杂志 2018(05)
- [7].卡维地洛治疗原发性心内膜弹力纤维增生症疗效分析[J]. 海峡药学 2018(04)
- [8].卡维地洛用于扩张型心肌病心力衰竭临床治疗的效果观察[J]. 中国现代药物应用 2017(21)
- [9].卡维地洛治疗老年充血性心力衰竭临床疗效观察及安全性评价[J]. 北方药学 2018(02)
- [10].慢性充血性心力衰竭应用卡维地洛治疗的疗效及安全性分析[J]. 中国医药指南 2018(16)
- [11].卡维地洛缓解心肌细胞缺血再灌注损伤的作用机制[J]. 医学研究生学报 2018(08)
- [12].卡维地洛治疗老年充血性心力衰竭的临床效果分析[J]. 河南医学研究 2018(10)
- [13].慢性心力衰竭患者应用美托洛尔与卡维地洛治疗的疗效对比[J]. 临床医药文献电子杂志 2015(14)
- [14].卡维地洛与倍他乐克治疗应激性高血压的临床对比研究[J]. 中国医药指南 2012(36)
- [15].卡维地洛减轻自身免疫性心肌炎-抗氧化相关的抗炎作用[J]. 中国分子心脏病学杂志 2011(06)
- [16].卡维地洛与美托洛尔治疗心力衰竭的对比研究[J]. 现代临床医学 2010(02)
- [17].卡维地洛治疗慢性充血性心力衰竭68例临床分析[J]. 中国实用医药 2010(15)
- [18].卡维地洛治疗老年慢性充血性心力衰竭的临床分析[J]. 中国民康医学 2008(03)
- [19].卡维地洛治疗扩张型心肌病心力衰竭的疗效观察[J]. 现代医药卫生 2008(08)
- [20].卡维地洛对自发性高血压大鼠心脏成纤维细胞增殖的影响[J]. 医学临床研究 2008(04)
- [21].卡维地洛治疗老年充血性心力衰竭患者临床效果观察[J]. 现代医用影像学 2018(06)
- [22].卡维地洛治疗慢性充血性心力衰竭临床有效性与安全性观察[J]. 山西中医学院学报 2018(06)
- [23].卡维地洛联合红花黄色素氯化钠注射液对冠心病不稳定型心绞痛患者的影响[J]. 实用心脑肺血管病杂志 2017(12)
- [24].卡维地洛治疗老年不稳定型心绞痛的疗效探析[J]. 中国实用医药 2014(21)
- [25].卡维地洛治疗慢性充血性心力衰竭的研究[J]. 中国社区医师(医学专业) 2011(26)
- [26].卡维地洛对家兔心肌梗死后心室肌跨壁离散度的影响[J]. 陕西医学杂志 2010(04)
- [27].卡维地洛治疗扩张型心肌病心力衰竭疗效观察[J]. 慢性病学杂志 2010(07)
- [28].卡维地洛在健康人体的生物等效性[J]. 中国临床药理学杂志 2009(03)
- [29].卡维地洛治疗慢性充血性心力衰竭疗效观察[J]. 医药世界 2009(07)
- [30].卡维地洛治疗慢性充血性心力衰竭患者的临床疗效[J]. 陕西医学杂志 2009(08)