抗肿瘤药物鬼臼毒素衍生物的合成设计及其抗肿瘤活性研究

论文摘要

鬼臼毒素是从小檗科鬼臼属植物鬼臼的根茎中分得的芳基四氢萘内酯木脂素,具有显著的抗肿瘤作用,抗病毒作用,抗炎和抑制免疫作用。鬼臼毒素作为抗肿瘤药物最早是从盾叶鬼臼、西藏鬼臼和山荷叶等近缘植物中得到的,但是由于其毒性强、副作用大限制了临床上的应用。后经改造合成的衍生物依托泊苷（VP-16）和替尼泊苷（VM-26）,都是应用于临床上的抗癌代表药物。它们对于小细胞肺癌、睾丸癌、急性白血病以及恶性淋巴肿瘤等多种癌症都具有良好的疗效。但是,也存在着抗菌谱窄、水溶性差、严重的骨髓抑制及胃肠道反应等缺陷。近年来,为了寻找低毒高效的抗肿瘤药物,鬼臼毒素衍生物的合成及生物活性的研究日益成为药物合成研究的热门课题。酰腙作为一种特殊的Schiff碱,以其很强的配位能力、良好的生物药理活性以及各方面的优越性能,使其成为很有潜力的治疗药物和功能材料,广泛的应用于医药领域和农药领域。近二十多年来,酰腙类化合物引起了人们广泛的兴趣。本文以鬼臼毒素作为先导化合物,通过水合肼打开内酯环,酸催化下的研磨法合成了一系列未见报道的20个芳香醛鬼臼毒素酰腙,所有目标化合物均经MS,IR,H-NMR确证。并对其抗癌活性进行测试,发现大部分鬼臼酰腙类化合物具有良好的抗肿瘤活性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 1.1 鬼臼毒素类的抗癌机制
• 1.2 鬼臼毒素衍生物的研究历史
• 1.2.1 内酯环的化学修饰
• 1.2.2 A 环的修饰
• 1.2.3 B 环的修饰
• 1.2.4 C 环的修饰
• 1.2.5 E 环修饰
• 1.2.6 C-4 位的修饰
• 1.3 鬼臼毒素的抗肿瘤构效关系研究
• 第二章 鬼臼毒素衍生物的设计思想及合成路线
• 2.1 对鬼臼毒素的结构改造路线设计
• 2.2 对去甲鬼臼毒素的结构改造路线设计
• 2.3 目标化合物的分子式及化学结构
• 第三章 实验部分
• 3.1 化学合成
• 3.2 抗肿瘤药物鬼臼毒素衍生物的合成
• 3.2.1 中间体鬼臼酰肼的合成
• 3.2.2 芳香醛鬼臼酰腙的合成
• 3.3 抗肿瘤药物去甲表鬼臼毒素衍生物的合成
• 3.3.1 中间体去甲酰肼的合成
• 3.3.2 芳香醛去甲鬼臼酰腙的合成
• 3.4 体外抗肿瘤活性筛选
• 3.4.1 实验材料
• 3.4.2 细胞培养
• 3.4.3 MTT 法测定鬼臼毒素衍生物的抗肿瘤活性
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 SCHIFF BASE 缩合反应
• 4.2 鬼臼毒素衍生物的合成研究
• 4.2.1 鬼臼毒素衍生物的合成过程分析
• 4.2.2 图谱分析
• 4.3 药理活性研究
• 4.3.1 体外抗肿瘤活性研究结果分析
• 4.4 其他鬼臼毒素衍生物的合成过程分析
• 4.4.1 鬼臼毒素酰胺类衍生物合成
• 4.4.2 鬼臼毒素内酯环的水解
• 4.4.3 鬼臼毒素内酯环的醇解
• 第五章 结论
• 参考文献
• 发表文章目录
• 致谢
• 附录