化合物疏水性测量的脂质体毛细管电泳方法研究

论文摘要

脂质体/水模型无论在结构上还是在组成上均与真正的生物膜很接近,本文利用这种脂质体的性质采用脂质体毛细管电泳法(LCE)测定了化合物的疏水参数。采用LCE法测定的化合物的疏水参数较logPow(正辛醇/水分配系数)更能反映化合物在生物膜中的分配行为。本文主要研究内容如下:①首先建立了化合物疏水参数的LCE测定法。以苯胺、苯酚、甲萘胺、乙萘酚和萘五种标准化合物在LCE中的迁移时间tm与其已知的logPow值之间的非线性关系,迭代求出tl,同时建立了化合物疏水参数logP与logk的标准曲线。将得到的标准曲线用于六种烷基苯类化合物的疏水参数的测定,并将测定值与摇瓶法的测定值和不采用拟合的测定值进行了比较。结果表明由LCE拟合测得的logP值与摇瓶法测定值以及MEEKC测定值之差的平均值分别为0.35和0.38个对数单位,测定的差异可能是由于测定体系的不同所造成;而由拟合的LCE法测得的logP值与非拟合的LCE法的测定值之差的平均值仅有0.07个对数单位,验证了本研究所建立的测定方法的可行性和可靠性。将所建立的化合物疏水参数的LCE测定法应用于在溶液体系中表现为电中性药物和荷电药物的疏水参数的测定。扑热息痛、氯霉素、多沙唑嗪和氯雷他定四种电中性药物疏水参数的LCE测定值与摇瓶法的测定值的平均差值为0.28个对数单位。而可乐定、利福平、酮基布洛芬和布洛芬四种荷电药物疏水参数的LCE测定值与摇瓶法的测定值的平均差值为0.84个对数单位。从测定的结果可以看出,LCE法和摇瓶法对荷电药物的疏水参数的测定差值明显大于电中性药物的测定差值,本文从测定的模型上对这种现象进行了解释。②将LCE作为一种体外的模型来评价化合物的亲油程度及其在体内的吸收情况。实验采用前面所建立的LCE测定疏水参数的方法对九种化合物的疏水参数进行了测定。通过它们的logk与logPm以及logPow与logPm相关性的比较,得到待测化合物在LCE中的保留与其渗透系数相关性更大,这说明脂质体模型较正辛醇/水模型更接近于生物膜模型,采用LCE法测定的化合物的疏水参数更能反映化合物在生物膜中的分配。本文所建立的测定化合物疏水参数的脂质体毛细管电泳的方法简单,快速,为化合物特别是药物的疏水参数的测定提供了一种新方法。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 1 绪论
• 1.1 化合物的疏水性
• 1.2 化合物疏水性评价的方法
• 1.2.1 摇瓶法
• 1.2.2 反相高效液相色谱法
• 1.2.3 化学计量学法
• 1.2.4 胶束毛细管电色谱法
• 1.2.5 微乳液毛细管电色谱法
• 1.3 脂质体毛细管电泳法及其测定化合物疏水参数的原理
• 1.3.1 脂质体概述
• 1.3.2 化合物的LCE 分离分析
• 1.3.3 化合物的LCE 相互作用分析
• 1.3.4 手性化合物的LCE 分析
• 1.3.5 化合物疏水性的LCE 评价
• 1.3.6 脂质体毛细管电泳法测定化合物疏水参数的原理与概况
• 1.3.7 现行疏水性评价方法存在的缺陷
• 1.4 课题的研究目的和研究内容
• 1.4.1 课题的研究目的和意义
• 1.4.2 课题的研究内容
• 2 化合物疏水参数测定的脂质体毛细管电泳方法的建立
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 仪器与试剂
• 2.2.2 实验方法
• 2.2.3 LCE 测定化合物疏水参数的原理
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 脂质体的稳定性
• 2.3.2 标准化合物与待测化合物的荷电情况
• l 的求解以及相关性标准曲线的建立'>2.3.3 t_l的求解以及相关性标准曲线的建立
• 2.3.4 六种烷基苯类化合物疏水参数的测定
• 2.4 本章小结
• 3 脂质体毛细管电泳法测定电中性药物的疏水性参数
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 仪器与试剂
• 3.2.2 实验方法与步骤
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 标准化合物与待测化合物荷电情况的考察
• l 的求解以及相关标准曲线的建立'>3.3.2 t_l的求解以及相关标准曲线的建立
• 3.3.3 四种电中性药物脂水分配系数的测定
• 3.4 本章小结
• 4 脂质体毛细管电泳法测定荷电药物的疏水性参数
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 仪器与试剂
• 4.2.2 实验方法与步骤
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 标准化合物与待测化合物荷电情况的考察
• l 的求解以及相关标准曲线的建立'>4.3.2 t_l的求解以及相关标准曲线的建立
• 4.3.3 四种荷电药物疏水参数的测定
• 4.4 本章小结
• 5 化合物体内吸收的脂质体毛细管电泳方法评价
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 仪器与试剂
• 5.2.2 实验方法与步骤
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 化合物疏水参数的测定
• 5.3.2 化合物在体内得吸收评价
• 5.4 本章小结
• 6 结论与展望
• 6.1 结论
• 6.2 展望
• 致谢
• 参考文献
• 附录：作者在攻读硕士学位期间发表的论文目录