3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成工艺研究

论文摘要

改进了合成新型抗高血压药替米沙坦的关键中间体3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成工艺。以2，4-二甲基硝基苯为原料经五步反应合成出目标产物。首先，以四丁基溴化胺为相转移催化剂，高锰酸钾为氧化剂，相转移催化氧化2，4-二甲基硝基苯得3-甲基-4-硝基苯甲酸，收率41％；3-甲基-4-硝基苯甲酸与甲醇在浓硫酸催化下酯化，得3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯，收率96％；用10％钯／碳或雷尼镍为催化剂，催化氢化还原3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯，得3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯，收率分别为99％和88％；用雷尼镍为催化剂，80％水合肼为供氢体，转移氢化还原3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯，得3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯，收率99％；3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯与自制正丁酰氯反应得3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸甲酯，收率98％；分别用混酸和HNO3／Nb2O5体系作硝化剂，硝化3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸甲酯，得目标产物3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯，收率分别为80％和81％。应用核磁共振对目标产物和中间体的结构进行表征。以HNO3／Nb2O5体系作硝化剂，通过简单过滤可将Nb2O5分离出来，80℃干燥6h即可循环使用，通过4次循环使用，目标产物收率未见降低，符合清洁生产的要求。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1.绪论
• 1.1 高血压病的现状和治疗药物
• 1.1.1 高血压病的现状
• 1.1.2 常用治疗药物
• 1.1.3 高血压联合用药
• 1.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和替米沙坦
• 1.2.1 血管紧张素Ⅱ
• 1.2.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）
• 1.2.3 替米沙坦（Telmisartan）
• 1.2.4 替米沙坦的合成
• 1.3 本课题的主要研究内容和方案
• 1.3.1 3-甲基-4-硝基苯甲酸的合成
• 1.3.2 3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯的合成
• 1.3.3 3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸甲酯的合成
• 1.3.4 3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
• 2.实验部分
• 2.1 实验仪器与试剂
• 2.2 3-甲基-4-硝基苯甲酸的合成
• 2.3 3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
• 2.4 3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯合成
• 2.4.1 雷尼镍为催化剂合成3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯
• 2.4.2 钯-碳为催化剂合成3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯
• 2.4.3 水合肼为供氢体制备3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯
• 2.5 正丁酰氯的合成
• 2.6 3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸甲酯的合成
• 2.7 3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
• 2.7.1 混酸硝化
• 2.7.2 冰醋酸和醋酐为溶剂,五氧化二铌为催化剂硝化
• 2.7.3 二氯甲烷为溶剂,五氧化二铌为催化剂硝化
• 3.结果讨论
• 3.1 3-甲基-4-硝基苯甲酸的合成
• 3.1.1 TBAB的催化原理
• 3.1.2 氧化选择性的理论解释
• 3.1.3 结论
• 3.2 3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
• 3.2.1 结论
• 3.3 硝基的还原
• 3.3.1 概述
• 3.3.2 雷尼镍为催化剂还原3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
• 3.3.3 钯-碳为催化剂还原3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
• 3.3.4 催化剂钯-碳的循环利用
• 3.3.5 水合肼为供氢体还原3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
• 3.3.6 结构确证
• 3.3.7 结论
• 3.4 酰化反应
• 3.4.1 正丁酰氯的合成
• 3.4.2 3-甲基-4-正丁酰氨基苯甲酸甲酯的合成
• 3.4.3 结构确证
• 3.4.5 结论
• 3.5 3-甲基-4-正丁酰氨基苯甲酸甲酯的硝化
• 3.5.1 影响苯环上硝化反应的因素
• 3.5.2 混酸硝化制备3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯
• 3.5.3 五氧化二铌为催化剂硝化
• 3.5.4 结构确证
• 3.5.5 结论
• 结论
• 致谢
• 参考文献
• 附录:部分产物核磁谱图