维、汉7～18岁人群体重指数筛查标准建立及PLIN基因多态性与肥胖和干预效果的关联研究

论文摘要

目的：世界范围儿童肥胖的流行给公共卫生带来了新的挑战,肥胖不仅属于一种疾病,还是引起2型糖尿病、心脏病、代谢综合征、高血压、脑卒中和一些癌症发病和死亡危险增加的一个重要原因。体重指数（Body mass index, BMI, kg/m2）是目前国际上筛查超重和肥胖的常用指标,它与机体脂肪含量、远期健康效应和疾病危险度密切相关,具有计算简便、测量容易、成本低廉、重现性好等显著优点,在群体筛查和大规模流行病学调查评价肥胖时被广为采纳和应用。儿童青少年处于生长发育的快速增长期,不同年龄和性别需要不同的BMI标准。由于不同种族或民族人群在同一BMI水平时肥胖相关疾病发生危险和死亡危险不同,BMI分类标准也因而存在人群特异性。维吾尔族（维族）是新疆的主要少数民族,与汉族有着不同的遗传背景、生活习惯和饮食方式,这些都有肥胖的发生密切相关,是否需要建立同一地区不同民族儿童青少年的BMI分类标准值得深入研究。肥胖病因复杂,其发生机理的研究已经深入到基因调控水平,Perilipin是脂肪代谢调节通路中一种重要的调控蛋白,由PLIN基因编码,已有多项研究结果表明PLIN基因与肥胖发生密切相关,但维族人群PLIN基因与肥胖关系尚未见报道。本研究从基因多态性的角度分析维、汉儿童青少年肥胖与PLIN基因的关联,并进一步探讨非干预和干预条件下,PLIN基因多态性与肥胖状态改变的相关关系；基因对干预效果影响的研究,可以为制定肥胖干预的个体化方案提供理论依据。方法：1)用分层整群抽样方法调查乌鲁木齐市7-18岁维、汉中小学生9146人,利用国际通用的国际肥胖工作组（International Obesity Task Force, IOTF）在制定儿童超重肥胖参考标准采用的偏度-中位数-变异系数法（λmedian coefficient of variation method, LMS法）,绘制维、汉民族7-18岁人群性别、年龄别BMI百分位曲线,确定18岁时分别通过国际肥胖工作组（IOTF）和中国肥胖问题工作组（Work Group on Obesity in China, WGOC）成年人超重、肥胖标准的特殊百分位数曲线,由此获得两民族7-18岁人群超重和肥胖的界值标准；2)以现况调查筛检出的肥胖人群为基础,进行成组设计的病例对照研究,检测616例维、汉儿童青少年PLIN基因四种标签SNPs:rs1052700A/T （SNP1）、rs8179043A/G （SNP2）、rs6496589C/G （SNP3）和rs4578621C/G （SNP4）的基因分型及频率,并对维、汉研究对象随访一年,观察在自然生长条件下人群肥胖状态的改变,分析PLIN基因四种标签SNP与肥胖、肥胖相关表型及肥胖状态变化的关联；3)以同伴教育为主的健康教育和增加50分钟规范体育锻炼活动作为两种主要干预手段,将364名7-11岁维、汉族学生分为对照组、干预组1（单纯教育组）和干预组2（教育+锻炼组）,实施以学校为场所的干预试验,并对为期7个月的干预效果进行评价,分析PLIN基因多态性对干预效果的影响。结果：1)18岁时通过25及30kg/m2的百分位曲线：维族男生为P94.46和P99.58,维族女生为P92.44和P99.64,汉族男生为P85.05和P97.26,汉族女生为P90.92和P99.03；通过24及28kg/m2的百分位曲线维族男生为P90.54和P98.86,维族女生为P86.96和P98.77,汉族男生为P78.98和P94.72,汉族女生为P86.15和P97.56；2)对乌鲁木齐市中小学生而言,汉族学生使用WGOC标准能及时发现BMI超标人群,而维族学生无论使用WGOC或IOTF标准,它们的界值标准均偏高,灵敏度相对偏低,其筛查结果可能会遗漏一部分高危人群,低估人群的超重率和肥胖率,削弱对该群体预防肥胖的警惕性,从而影响筛检效应；3)维族人群PLIN基因SNP1与肥胖以及腹型肥胖的发生相关,在控制性别、年龄、甘油三酯和胰岛素等因素后,这种关联性依然存在,以AA作为对照,基因型AT和TT者发生肥胖的风险分别为4.485（1.670,12.045）和3.096（1.161,8.252）,发生腹型肥胖（以腰围划分）的风险分别为3.709（1.377,9.989）和3.282（1.226,8.784）；SNP1的AT基因型者、携带SNP3的G等位基因者舒张压水平较高。但是汉族人群并未发现上述关联性的存在；4)随访一年,观察自然生长条件下人群肥胖状态的改变,发现与SNP1的AA基因型相比,AT基因型者由肥胖转为正常发生的可能性是体重保持正常可能性的3.987倍,SNP3的CC基因型与CG+GG型相比,保持体重正常是保持肥胖状态发生可能性的3.03倍。PLIN基因与自然生长条件下肥胖相关测量的变化量有关联,主要表现在SNP3对BMI的绝对增长量和增长速度有影响,CC基因型者BMI增加量和增加速度低于CG+GG基因型者,即携带SNP3等位基因G者BMI的增长幅度大、速度快,在扣除了民族、年龄、肥胖状态等因素的作用,SNP3基因型对BMI的变化量仍然有影响；5)为期7个月的干预试验发现单纯教育组和对照组各指标变化无明显不同,而健康教育和体育锻炼结合的干预组与单纯教育组及对照组相比,其BMI增长量和增长速度明显下降,BMI-Z分值增长量也明显降低,并且体育锻炼主要降低肥胖者血压和胆固醇水平,而对正常体重者无影响；6)PLIN基因型不同,儿童干预应答效应不同,参加体育锻炼者中,SNP3的CC基因型与CG及GG基因型者相比,腰围和腰高比的增长量和增长速度较低,而SNP4的CC基因型者BMI、腰围和腰高比的增长量和增长速度比CG及GG基因型者快,调整民族、性别和年龄等因素,这种关联性依然存在；提示SNP3的CC基因型者和携带SNP4的G等位基因者,对体育锻炼在腰围和腰高比降低的应答反应更为敏感。结论：1)BMI分布具有民族特异性,对乌鲁木齐市维族学生超重、肥胖筛查时建议参考使用本研究标准；2)PLIN基因与维族人群肥胖和腹型肥胖密切相关；rs6496589和rs4578621与儿童青少年生长发育过程中肥胖状态的改变有关联；3)单纯依靠健康教育的干预效果不明显,而健康教育和体育锻炼相结合的干预措施可以有效抑制BMI过快增长、减缓肥胖者肥胖程度的加剧,短期即可取得显著效果；4)PLIN基因多态性与干预效果有一定关联,因此,为了达到有效控制肥胖的目的,可以针对具有不同遗传特征的人进行个体化干预。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 第一部分 维吾尔族和汉族7-18岁人群体重指数筛查标准的建立
• 1. 对象和方法
• 1.1 研究对象
• 1.2 测量指标及方法
• 1.3 质量控制
• 1.4 统计学分析
• 2. 结果
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 第二部分 PLIN基因与肥胖、相关表型和肥胖状态变化的关联研究
• 1. 对象和方法
• 1.1 研究对象及随访
• 1.2 肥胖相关表型的测量
• 1.3 血液标本的采集和测量
• 1.4 PLIN基因SNPs检测
• 1.5 质量控制
• 1.6 统计学分析
• 2. 结果
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 第三部分 儿童肥胖干预效果与PLN基因多态性的关联
• 1. 对象和方法
• 1.1 研究对象
• 1.2 干预方案
• 1.3 干预程序
• 1.4 测量指标及方法
• 1.5 质量控制
• 1.6 统计学分析
• 2. 结果
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 全文总结
• 1.乌鲁木齐市维吾尔族和汉族儿童青少年肥胖筛查标准的建立
• 2.PLIN基因与肥胖、肥胖相关表型以及肥胖状态变化的关联
• 3.儿童肥胖干预效果评价以及PLIN基因多态性的关联
• 4.研究创新与展望
• 致谢
• 参考文献
• 综述
• 攻读博士学位期间发表的学术论文
• 攻读博士学位期间参编的教材
• 个人简历
• 疆医科大学博/硕士学位论文导师评阅表