神经Ⅰ、Ⅱ型兴奋的动力学机制研究

论文摘要

神经元具有接受刺激产生动作电位的能力。在刺激作用下，各类神经元会以各自不同的方式发生反应。神经元对刺激发生反应的能力和方式的不同表现为神经元兴奋性的不同。在电生理学中，传统概念的兴奋性是指细胞接受刺激后产生动作电位的能力。兴奋性是神经元的内在特性，衡量兴奋性的内在指标为阈电位水平、外在指标为阈刺激强度。近年来发现，神经元对刺激的反应除了可以用这些阈值表示外，还可以用不同的放电模式来描述。不同的放电模式可以反映神经元固有的兴奋性性质。神经科学、非线性科学、信息技术和计算机技术的交叉融合，促进了神经动力学研究方向的形成，这一新兴方向对复杂神经放电模式、模式形成的机制、模式转换规律进行了初步的研究，为节律和神经编码机制在理论层次的研究提供了新的思路，开拓了新的领域。其中，在从静息到放电的参数区间附近，在理论分析、数值模拟和实验中发现两类明显不同的兴奋性性质，分别称为Ⅰ、Ⅱ型兴奋性。两类兴奋性的主要特点如下：Ⅰ型兴奋性神经元对外界的刺激具有累积效应；神经元可以以任意低频率放电，它的放电频率范围较大，且放电频率随着刺激强度的增大而增高。Ⅱ型兴奋性神经元没有明确的阂刺激强度，抑制性刺激也可诱发放电；膜电位存在阈下振荡现象；只在一定的频率范围内放电；对外部施加刺激的强度变化相对不敏感，表现出共振效应。从动力学角度一般认为，Ⅰ型兴奋性主要对应于鞍-结分岔，而Ⅱ型兴奋性对应于Hopf分岔。目前，关于Ⅰ、Ⅱ型兴奋的研究正在兴起，可望对其生理学和动力学机理、其神经生理学意义取得新的理解。本课题采用数学模型与神经生理实验相结合、数值仿真和理论分析相结合的研究方法，研究神经元两类不同兴奋性在斜波电流激励下的表现、噪声作用下的表现、自发放电的表现以及实验中的真实表现。选取实验性神经起步点作为实验模型；针对研究问题的具体实际，相应选取数学模型模拟实验现象，力求对神经兴奋问题取得比较深入和全面的理解。主要结果有：1．数值模拟结果提示：当将施加的外加刺激改为斜波电流作用后，改变斜波电流斜率可使频率-电流（f-Ⅰ）曲线发生变化。随着电流变化率的加快，f-Ⅰ曲线会向右上方移动，这样也就意味着初始放电的放电频率会随之升高。斜波电流激励的Ⅰ型兴奋，当斜波电流斜率大于一定值后，f-Ⅰ曲线类似于Ⅱ型兴奋，以至于和Ⅱ型兴奋性无法区分。2．随机模型数值结果提示，噪声可以使Ⅰ型兴奋性神经元的f-Ⅰ曲线左移，产生放电的最小刺激强度减小。噪声作用降低了Ⅱ型兴奋的刺激阈值，使最小放电频率趋近于零，产生类似于Ⅰ型兴奋的f-Ⅰ曲线，从而不易辨别究竟是Ⅰ型兴奋性还是Ⅱ型兴奋性。3．选取合适的参数，固定噪声水平条件下，不仅不同的兴奋系统表现的放电节律不同，而且同一兴奋系统经历的分岔不同时，其放电节律也不同。Ⅰ型兴奋系统表现出的放电形式比较复杂，看似随机。对于Ⅱ型兴奋性，亚临界霍普夫分岔时表现为阵发周期节律，而超临界霍普夫分岔时表现为整数倍节律。4．在高频脉冲激励下，Ⅰ型兴奋系统表现为拟周期现象；Ⅱ型兴奋系统在一定的参数范围内可呈现出混沌的多峰节律，但此多峰节律与整数倍节律不同。5．在实验性神经起步点，降低灌流液中钙离子浓度，静息可以经过阵发周期放电或整数倍放电到周期1放电，说明是Ⅱ型兴奋。虽然在该过程中放电频率从接近0增加到大约几十Hz，表现出类似Ⅰ型兴奋的特征。用5mmol／L高钙灌流液灌流可使神经元经阵发周期节律或整数倍节律转变到静息态。用含0．1 mmol／L 4-氨基吡啶（4-AP）和1．2 mmol／L Ca2+的灌流液作用，此静息态神经元表现为阵发周期节律。然后，维持4-AP浓度不变将Ca2+浓度升高至5mmol／L时神经元仍表现为阵发周期，而未静息。在以往对神经元兴奋性类型的研究基础上，本研究有新的发现：Ⅰ型兴奋性神经元在较大斜率的斜波电流作用下，初始放电频率会增大到类似于Ⅱ型兴奋性神经元的放电频率，这提示用斜波电流的方式检测兴奋性类型时需注意斜波电流的变化率；噪声作用下，Ⅱ型兴奋性神经元的f-Ⅰ曲线与Ⅰ型兴奋性的相似，这提示不能单纯以f-Ⅰ曲线判断兴奋性类型；还发现Ⅰ、Ⅱ型兴奋性自发放电的统计特征不同，Ⅱ型兴奋对应的两类分岔可表现出两种不同的放电节律；实验结果验证了数值仿真的自发放电节律和噪声作用下的频率变化曲线，提示放电节律可作为判断兴奋性类型的指标，而频率变化曲线不能单独作为判断Ⅰ、Ⅱ型兴奋的指标。这些结果使得对Ⅰ、Ⅱ型兴奋的认识更加全面。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一部分 文献综述
• 1.1 神经元的兴奋
• 1.1.1 兴奋在实验中的不同表现和类型
• 1.1.2 不同类兴奋的理论基础—分岔
• 1.1.3 两类兴奋性的研究进展
• 1.1.4 两类兴奋研究中的问题
• 1.2 神经电活动研究中的非线性动力学
• 1.2.1 神经电活动的生物物理和数学模型
• 1.2.2 非线性动力学基本概念与神经电活动的对应
• 1.3 实验性神经起步点模型和神经放电的非线性动力学研究
• 1.3.1 实验性神经起步点模型
• 1.3.2 实验性神经起步点模型中的影响放电节律的主要离子通道
• 1.3.3 放电节律的非线性动力学机理研究
• 1.4 本研究的目的和意义
• 第二部分 研究内容
• 2.1 数学模型的数值仿真和理论分析
• 2.2 生物学实验研究
• 2.2.1 实验方案
• 2.2.2 实验数据处理
• 第三部分 数值仿真
• 3.1 Morris-Lecar模型
• 3.1.1 Ⅰ型兴奋性研究
• 3.1.2 Ⅱ型兴奋性研究
• 3.2 Chay模型
• 3.2.1 平衡点分岔
• 3.2.2 整数倍节律
• 3.2.3 双参数调节下系统从静息到放电的分岔
• 第四部分 实验结果
• 4.1 Ⅱ型兴奋的实验观察
• 4.1.1 典型阵发周期节律
• 4.1.2 典型整数倍放电节律
• 4.1.3 介于典型阵发和典型整数倍节律间的放电节律
• 4.1.4 放电频率的变化
• 4.2 4-AP作用下的在静息到放电参数附近的分岔
• 4.3 Ⅰ型兴奋的实验观察
• 第五部分 高频脉冲激励下的Ⅰ、Ⅱ型兴奋的不同表现
• 5.1 FitzHugh-Nagumo模型
• 5.1.1 数学模型
• 5.1.2 数据分析方法
• 5.1.3 数值模拟结果
• 5.2 Morris-Lecar模型
• 第六部分 讨论和结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间的研究成果