含异噁唑的甘草次酸酰胺衍生物和莫吉司坦的合成研究

论文摘要

本论文主要针对抗炎新药含异噁唑的甘草次酸酰胺化合物和镇咳药莫吉斯坦的合成工艺进行研究。含异噁唑的甘草次酸酰胺化合物的合成,以邻氯苯甲醛为起始原料,经成肟、环加成、溴化、氨解、酰化步骤等合成最终产品,并对其关键步骤进行了研究。在合成过程中,原料及所用到的试剂均为常用化合物,容易得到。在醛肟的制备中,以三乙胺代替Na2CO3作为缚酸剂,并用甲醇作为溶剂。在羟甲基异噁唑的合成过程中,以Na2CO3代替三乙胺作为催化剂,以体积比为2:1的甲苯石油醚作为结晶溶剂,产率有了明显提高。在溴甲基异噁唑的制备过程中,采用吡啶为催化剂,溴甲基异噁唑和三溴化磷的摩尔比为1:1.15。在胺甲基异噁唑的制备过程中,溴甲基异噁唑与乌洛托品的摩尔比为1:1.1,烃化时间为6小时最合时宜。合成目标产品的过程中,反应时间为24小时左右产率最高,总收率为45.75%。莫吉斯坦的合成,以愈创木酚为起始原料,经取代,环化,N-酰化得到莫吉斯坦,并对其合成步骤进行改进。具体改进如下:在2-（2-甲氧基苯氧基）乙醛二乙醇缩醛制备过程中,以廉价低毒的DMF代替N-甲基吡烷酮,并延长时间至8.5h。2-[（2-甲氧基苯氧基）-甲基]-1,3四氢噻唑合成过程中,通过正交实验确定最佳反应条件:反应时间为4h,反应溶剂为体积比1:1的乙醇-水溶液,2-（2-甲氧基苯氧基）乙醛二乙醇缩醛与半胱胺盐酸盐以摩尔比1:1.50反应。在莫吉斯坦的制备过程中,改变缚酸剂为三乙胺,使反应体系变为均相反应。以上的改进使总反应收率达70.84%,比文献值提高25%。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 抗炎药物
• 1.1.1 非甾体抗炎药的作用机制
• 1.1.2 甾体抗炎药的作用机制
• 1.1.3 抗炎药的发展趋势
• 1.1.4 甘草次酸酰胺类衍生物
• 1.1.5 甘草次酸国内外的研究概况
• 1.1.6 甘草次酸酰胺目标衍生物的合成
• 1.2 莫吉司坦
• 1.2.1 咳嗽的反射机制
• 1.2.2 镇咳药
• 1.2.3 莫吉司坦
• 1.2.4 莫吉司坦的物理性质
• 1.2.5 莫吉司坦的合成
• 1.3 课题意义
• 第二章 新型甘草次酸酰胺类衍生物的合成研究
• 2.1 合成路线的确定
• 2.2 仪器和试剂
• 2.3 取代醛肟的制备
• 2.3.1 实验操作
• 2.3.2 反应机理
• 2.3.3 反应溶剂的选择
• 2.3.4 缚酸剂的选择
• 2.3.5 反应时间的选择
• 2.4 羟甲基异噁唑的制备
• 2.4.1 实验操作
• 2.4.2 反应机理
• 2.4.3 反应中碱的选择
• 2.4.4 结晶溶剂的选择
• 2.4.5 结晶溶剂体积的选择
• 2.5 溴甲基异噁唑的制备
• 2.5.1 实验操作
• 2.5.2 反应机理
• 2.5.3 结果与分析
• 2.6 胺甲基异噁唑的制备
• 2.6.1 实验操作
• 2.6.2 反应机理
• 2.6.3 烃化反应原料配比的影响
• 2.6.4 盐酸和氢氧化钠量对水解反应的影响
• 2.6.5 烃化反应时间的影响
• 2.7 目标化合物的制备
• 2.7.1 实验操作
• 2.7.2 反应时间的影响
• 第三章 莫吉司坦的合成工艺研究
• 3.1 合成路线的选择
• 3.2 仪器与试剂
• 3.3 2-（2-甲氧基苯氧基）乙醛二乙醇缩醛的制备
• 3.3.1 实验操作
• 3.3.2 反应溶剂的选择
• 3.3.3 反应时间的选择
• 3.4 2-[（2-甲氧基苯氧基）-甲基]-1,3 四氢噻唑的制备
• 3.4.1 反应机理
• 3.4.2 实验操作
• 3.4.3 正交试验确定反应条件
• 3.4.4 后处理的影响
• 3.4.5 重结晶溶剂的选择
• 3.5 莫吉司坦的合成
• 3.5.1 合成方法的选择
• 3.5.2 实验操作
• 3.5.3 缚酸剂的选择
• 3.5.4 结晶溶剂的选择
• 第四章 结论
• 4.1 甘草次酸酰胺目标衍生物
• 4.2 莫吉司坦
• 参考文献
• 附图
• 致谢