多西他赛pH敏感嵌段共聚物胶束的研究

论文摘要

本文通过两步开环聚合反应,合成了丙交酯（LA）与2-乙基-2-噁唑啉（PEOz）摩尔比介于0.37～1.05的聚（2-乙基-2-噁唑啉）-聚乳酸（PEOz-PLA）嵌段共聚物,利用红外（IR）、核磁共振氢谱（1HNMR）确证了共聚物的结构。采用凝胶渗透色谱法（GPC）测定三种嵌段共聚物的分子量分别为6491,8357,12504,其中亲水段（PEOz）分子量为4491。溶解性考察表明,嵌段共聚物在大多数溶剂中均有很好的溶解性,但在饱和烃中不溶。利用芘荧光探针技术测定了嵌段共聚物的临界胶束浓度（CMC）。结果表明,三种嵌段共聚物的CMC值介于0.9×10-3～3.3×10-3g·L-1之间,且随着结构中疏水段分子量的增加而降低。采用薄膜分散法制备PEOz-PLA空白胶束,利用粒度测试仪测定胶束的粒径。结果表明,空白胶束具有很窄的粒度分布,粒径为20～46nm,有机溶剂种类,有机溶剂用量以及嵌段共聚物疏水链长度是影响胶束粒径的主要因素。透射电镜显示PEOz-PLA胶束为圆球形,外形规整,分散良好。利用Zeta电位分析仪测定胶束Zeta电位为1.19mV。胶束在弱酸性环境下,粒径增大,CMC值升高,说明PEOz-PLA胶束的自组装行为具有pH敏感性。选择多西他赛为模型药,建立了多西他赛的含量测定方法。以包封率和胶束粒径为指标,考察了透析法和薄膜分散法对PEOz-PLA胶束载药的影响。结果表明,薄膜分散法效果更好。对薄膜分散法的处方进行了单因素考察,发现有机溶剂用量、投药量、载体材料是影响PEOz-PLA胶束载药的主要因素,减少丙酮用量,增加材料的疏水链长度有利于提高胶束的包封率。与空白胶束相比,PEOz-PLA载药胶束的形态、粒径和Zeta电位没有发生明显变化。稳定性实验结果表明,载药胶束在室温下保存稳定性较差,在冰箱中保存能提高其稳定性。采用透析法研究了多西他赛PEOz-PLA胶束的释药行为。结果发现,药物的释放与胶束的载药量、载体材料的组成以及释放介质的pH值有关。提高胶束的载药量,增加嵌段共聚物疏水嵌段的长度可以延缓药物释放。在pH7.4释放介质中,胶束缓慢释药,而在弱酸性环境中累积释药量增加,释放速度加快,说明PEOz-PLA胶束的释药行为具有pH敏感性。建立了多西他赛的体内分析方法,并考察了多西他赛PEOz-PLA胶束的体内药动学性质。与多西他赛溶液组相比。尾静脉注射多西他赛胶束能够显著延长药物在体内的滞留时间,体现出其良好的体内缓释以及长循环性能。三种嵌段共聚物胶束中,PEOz-PLA-0.37胶束的长循环性能最好,PEOz-PLA-0.67胶束次之,PEOz-PLA-1.05胶束相对最差,可见,嵌段共聚物疏水链延长,不利于发挥胶束的长循环作用。

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前言

一、嵌段共聚物胶束的研究进展

二多西他赛的研究现状

三研究课题的提出及研究内容

第一章 PEOz-PLA嵌段共聚物的合成及表征

1 仪器与试剂

2 实验部分

2.1 PEOz-PLA嵌段共聚物的合成

2.1.1 大分子引发剂PEOz-OH的合成

2.1.2 PEOz-PLA嵌段共聚物的合成

2.2 产物的表征

2.2.1 FTIR表征

1H-NMR表征'>2.2.2¹H-NMR表征

2.2.3 分子量及分子量分布测定

2.2.4 溶解性考察

3 结果

3.1 FTIR表征

1H-NMR表征'>3.2¹H-NMR表征

3.3 分子量及分子量分布测定

3.4 溶解性考察

4 讨论

4.1 聚合反应机理

4.2 合成方法的选择

4.3 影响反应转化率的因素

4.4 氧化反应的控制

5 本章小结

第二章 PEOz-PLA pH敏感嵌段共聚物胶束的研究

1 仪器与试剂

2 方法

2.1 PEOz-PLA胶束的制备

2.2 临界胶束浓度（CMC）的测定

2.3 形态观察

2.4 粒径测定

2.5 Zeta电位测定

2.6 稳定性初步考察

2.7 pH敏感性考察

2.7.1 pH值对粒径的影响

2.7.2 pH值对CMC的影响

3 结果与讨论

3.1 临界胶束浓度研究

3.2 粒径分析

3.3 形态观察

3.4 表面电位测定

3.5 稳定性初步考察

3.6 pH敏感性考察

4 本章小结

第三章多西他赛体外分析方法的建立

1 仪器与试剂

2 实验部分

2.1 检测波长的选择

2.2 色谱条件的确定

2.3 专属性

2.4 标准曲线的建立

2.5 精密度

2.6 回收率

3 本章小结

第四章多西他赛pH敏感嵌段共聚物胶束的制备

1 仪器与试剂

2 实验部分

2.1 载药胶束的制备

2.2 胶束包封率与载药量的测定

2.2.1 色谱条件

2.2.2 测定方法

2.3 胶束粒径测定

3 结果与讨论

3.1 制备方法的选择

3.2 处方工艺因素考察

3.2.1 有机溶剂种类

3.2.2 丙酮用量

3.2.3 PBS用量

3.2.4 投药量

3.3 嵌段共聚物组成对胶束载药能力的影响

4 本章小结

第五章多西他赛pH敏感嵌段共聚物胶束的制剂学研究

1 仪器与试剂

2 实验部分

2.1 形态观察

2.2 Zeta电位测定

2.3 稳定性初步考察

2.4 体外释药行为考察

2.4.1 多西他赛在释放介质中的溶解度测定

2.4.2 体外释放度测定

2.4.3 载药量对DTX释放的影响

2.4.4 载体材料对DTX释放的影响

2.4.5 释放介质pH值对DTX释放的影响

3 结果与讨论

3.1 载药胶束的形态观察

3.2 Zeta电位测定

3.3 稳定性初步考察

3.4 PEOz-PLA胶束体外释药行为考察

3.4.1 释放介质的选择

3.4.2 载药量对药物释放的影响

3.4.3 嵌段共聚物组成对药物释放的影响

3.4.4 释放介质pH值对药物释放的影响

4 本章小结

第六章多西他赛pH敏感嵌段共聚物胶束的体内药动学研究

1 仪器与试剂

2 实验方法

2.1 血浆中多西他赛检测方法的建立

2.1.1 空白血浆样品的采集

2.1.2 多西他赛储备液的制备

2.1.3 色谱条件的选择

2.1.4 多西他赛标准曲线的制备

2.1.5 提取回收率

2.1.6 准确度与精密度

2.2 多西他赛溶液的体内药动学研究

2.2.1 多西他赛溶液的配制

2.2.2 血浆样品的采集

2.2.3 血浆样品的处理与检测

2.3 多西他赛胶束的体内药动学研究

2.3.1 多西他赛胶束的制备

2.3.2 血浆样品的采集

2.3.3 血浆样品的处理与检测

2.4 数据处理

3 实验结果

3.1 色谱条件的选择

3.2 方法的专属性

3.3 血浆中多西他赛的标准曲线

3.4 提取回收率

3.5 准确度与精密度

3.6 体内药物动力学研究结果

4 讨论

4.1 多西他赛体内分析方法的建立

4.2 体内药物动力学数据分析

5 本章小结

全文结论

参考文献

致谢

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