烟酸衍生智能高分子的合成及其在药物控制释放中的应用

烟酸衍生智能高分子的合成及其在药物控制释放中的应用

论文摘要

高分子前药因其低毒、高效、缓释、长效等特点在现代医药发展中占据着越来越重要的地位。近些年来,pH响应智能高分子因为其便利的响应条件和潜在的应用价值而倍受研究者的关注。由于生物体特殊的体内酸碱环境,使得pH响应智能高分子在生物医药方面拥有广阔的应用前景。因此合成与研究具有pH响应行为的高分子前药载体具有极大的学术价值与应用前景。本文以烟酸和甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)为原料合成烟酸衍生的甲基丙烯酰氧基乙基-3-吡啶甲酸酯(MAEPF)单体并对其进行表征。综合本课题组前期研究成果,采用CPFDB为链转移剂、TPO为光引发剂,研究MAEPF在柔和的可见光活化下的室温RAFT聚合规律,包括反应动力学行为和可控性特征。研究发现,在该条件下MAEPF单体聚合反应具有良好的活性和可控性。而且,提高单体的起始投料比,可显著提高聚合反应速率,并明显缩短聚合反应初期的引发期,这些效应对合成结构精确的高分子量的PMAEPF聚合物提供了极大的便利。在此基础上,本文以聚甲基丙烯酰氧基乙基-3-吡啶甲酸酯为大分子链转移剂,在柔和的可见光活化下通过室温RAFT共聚合反应,合成了多种不同结构且分子量分布较窄的嵌段共聚物。这些嵌段共聚物的精确合成为构筑具有特殊结构和性质(如两亲性、生物活性等)的烟酸衍生高分子药物载体提供了方法与前体。本文还研究了不同聚合度的PMAEPF均聚物及其与小分子模型药物双嘧达莫(DIP)混合物的玻璃化转变温度。结果表明,在聚合度为2481之间时PMAEPF均聚物的Tg在50oC左右。DIP的加入,显著降低PMAEPF的玻璃化转变温度。不同聚合度和嵌段长度比的PMAEPF-b-PPEGMA胶束化行为研究结果表明,亲疏水链长比直接影响胶束的稳定。在稳定的胶束中,因为胶束核为硬塑体,即使降低水溶液pH,胶束尺寸也不发生变化。以PMAEPF80-b-PPEGMA10胶束为载体,包覆小分子药物DIP,载药胶束在中性条件下其疏水胶束核的Tg在室温附近,有利于DIP向溶液中扩散。在偏酸性条件下,由于PMAEPF嵌段吡啶基团和DIP的季铵化,强化了两者的水合能力,驱动胶束核中的DIP向水溶液扩散,其释放速率明显快于中性条件。

论文目录

  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 第1章 绪论
  • 1.1 高分子前药
  • 1.2 pH 响应型水溶性智能高分子
  • 1.2.1 智能高分子发展概述
  • 1.2.2 pH 响应型水溶性智能高分子
  • 1.2.3 pH 响应嵌段共聚物的胶束化
  • 1.3 可逆加成断裂链转移自由基聚合(RAFT 聚合)
  • 1.3.1 RAFT 聚合概述
  • 1.3.2 RAFT 聚合机理及特点
  • 1.3.3 RAFT 聚合的应用
  • 1.3.4 室温条件下的RAFT 聚合
  • 1.4 本论文的目的、意义和研究内容
  • 1.4.1 本论文的目的与意义
  • 1.4.2 本论文的主要内容
  • 第2章 烟酸衍生单体的合成及其可见光活化室温RAFT 聚合
  • 2.1 引言
  • 2.2 实验部分
  • 2.2.1 试剂与材料
  • 2.2.2 二硫代对氟苯甲酸异丁腈酯(CPFDB)的合成
  • 2.2.3 甲基丙烯酰氧基乙基-3-吡啶甲酸酯(MAEPF)单体的合成
  • 2.2.4 可见光活化MAEPF 单体的室温RAFT 聚合
  • 2.2.5 PMAEPF 大分子链转移剂的自扩链活性研究
  • 2.2.6 测试仪器
  • 2.3 结果与讨论
  • 2.3.1 双硫代对氟苯甲酸异丁腈酯(CPFDB)的合成与表征
  • 2.3.2 甲基丙烯酰氧基乙基-3-吡啶甲酸酯(MAEPF)单体的合成与表征
  • 2.3.3 可见光活化MAEPF 单体的室温RAFT 聚合反应动力学研究
  • 2.3.4 可见光活化MAEPF 单体的室温RAFT 聚合反应可控性研究
  • 2.3.5 可见光活化室温RAFT 聚合制备的PMAEPF 的结构研究
  • 2.3.6 PMAEPF 大分子链转移剂的扩链活性研究
  • 2.4 本章小结
  • 第3章 PMAEPF 基嵌段共聚物的合成
  • 3.1 引言
  • 3.2 实验部分
  • 3.2.1 试剂与材料
  • 3.2.2 PMAEPF 基嵌段共聚物的合成
  • 3.2.3 测试仪器
  • 3.3 结果与讨论
  • 3.3.1 PMAEPF-b-PPEGMA 嵌段共聚物的合成与表征
  • 3.3.2 PMAEPF-b-PDMAEMA 嵌段共聚物的合成与表征
  • 3.3.3 PMAEPF-b-PGMA 嵌段共聚物的合成与表征
  • 3.4 本章小结
  • 第4章 PMAEPF-b-PPEGMA 嵌段共聚物的胶束化与药物控制释放
  • 4.1 引言
  • 4.2 实验部分
  • 4.2.1 试剂与材料
  • 4.2.2 PMAEPF 均聚物与DIP 的DSC 样品制备
  • 4.2.3 PMAEPF-b-PPEGMA 的胶束化及其pH 响应行为
  • 4.2.4 载药胶束的制备
  • 4.2.5 载药量及载药效率的测定
  • 4.2.6 载药胶束的体外释放
  • 4.2.7 测试仪器
  • 4.3 结果与讨论
  • 4.3.1 不同聚合度的PMAEPF 均聚物的DSC 分析
  • 4.3.2 不同DIP 含量的PMAEPF80/DIP 混合物的DSC 分析
  • 4.3.3 DIP 标准曲线的绘制
  • 4.3.4 PMAEPF-b-PPEGMA 嵌段共聚物胶束化机理
  • 4.3.5 PMAEPF-b-PPEGMA 嵌段共聚物的胶束化及其pH 响应行为
  • 4.3.6 PMAEPF80-b-PPEGMA10 嵌段共聚物载药胶束的控制释放研究
  • 4.4 本章小结
  • 总结与展望
  • 参考文献
  • 致谢
  • 相关论文文献

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