谢菁李竞（通讯作者）
（武汉大学人民医院内分泌科湖北武汉430060）
摘要目的：探讨阿托伐他汀对糖尿病并下肢血管病变的治疗效果。方法：60名患者随机分为对照组和治疗组。两组分别治疗6个月。比较两组治疗前后空腹血糖（FBS）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、糖化血红蛋白（HbA1C）、肝功能转氨酶、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、踝肱指数（ABI）及颈动脉内膜中膜厚度（IMT）等各项生化指标的变化。结果：2组患者年龄、性别、体重指数及血压均无显著性差异。比较阿托伐他汀治疗组治疗前后各项生化指标有显著性差异，治疗后总胆固醇（5.83±1.14vs6.21±1.25，p＜0.05），甘油三酯（1.73±0.55vs2.40±0.67,p＜0.05），低密度脂蛋白（2.64±0.60vs3.72±0.58,p＜0.05）及高敏C反应蛋白（4.68±1.52vs8.22±1.22,p＜0.05）明显降低,而ABI值（0.88±0.18vs0.72±0.20,p＜0.05）升高明显，颈动脉内膜中膜厚度（IMT）明显下降（1.30±0.26vs1.50±0.28，p＜0.05）。结论：阿托伐他汀联用治疗糖尿病下肢血管病变，能不同程度的改善大血管病变，延缓动脉粥样硬化进程。
关键词：糖尿病足；下肢动脉病变；阿托伐他汀
中图分类号：R605文献标识码：B
英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）表明强化控制血糖能够显著降低糖尿病微血管病变，但不能显著降低大血管病变，目前尚无理想措施来预防和控制糖尿病大血管病变[2]。近年研究发现,他汀类调脂药物除通过调脂作用改善动脉粥样硬化病变外,还可通过其一系列调脂外途径,减退或延缓动脉粥样硬化的进程。本研究旨在运用ABI及IMT两个指标探讨在降糖治疗的基础上联用阿托伐他汀对糖尿病伴下肢血管病变患者的影响。
对象与方法
一、研究对象
选择2009.1~2009.6月在我院住院治疗且临床资料完整的2型糖尿病伴下肢血管病变患者60例，其中男性27例（45%），女性33例（55%）。全部病人符合以下标准：1）HbA1c<7%；2）入选本研究前未使用他汀类降脂药物；3）能坚持服药及随访，每月复查肝功能和肌酶并签署知情同意书。
二、研究方法
1、收集2009.1~2009.6月在我院住院治疗且临床资料完整的2型糖尿病伴下肢血管病变患者60例。
2、制定统一的登记表对每一例患者登记其年龄、性别、糖尿病病程、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、肝功能转氨酶ALT、AST、高敏C反应蛋白(hs-CRP)及踝肱指数（ABI）。其中HbA1C、FBS、TC、TG、LDL-C、ALT、AST及hs-CRP均为入院后第一次检查结果。
3、分组：60名患者随机分成2组，A组（对照组）：继续原有的降糖治疗，未服用任何调脂药物；B组（治疗组）：在原有的降糖治疗基础上加用阿托伐他汀10mg，每晚一次口服（商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司）。所有研究对象均维持原有的糖尿病口服药或者胰岛素治疗，坚持糖尿病饮食及运动，且维持原有对其他疾病的治疗，治疗时间均为6个月。
4、实验室检查：所有病人均于治疗前及治疗6个月后，空腹采血。空腹血糖用己糖激酶法，总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）采用氧化酶法，糖化血红蛋白采用微柱法。肝功能转氨酶ALT、AST测定采用自动生化分析仪，高敏C反应蛋白(hs-CRP)采用免疫比浊法。
5、四肢血管彩色多普勒测定踝肱指数（ABI）：根据SCVIR标准[3]，分别测两侧肢体ABI，再取平均值。ABI计算公式为：ABI＝双下肢胫后动脉或足背动脉收缩压/双侧肱动脉收缩压较高者。正常情况下,踝动脉收缩压略高于或相等于肱动脉。A
6.颈动脉血管彩超：由专人操作，分别横向及纵向探查检查两侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)。
三、统计学处理
所有数据以均数±标准差表示，用SPSS13.0统计软件进行统计处理，对所测定数据进行正态及方差齐性检验，非正态分布变量取自然对数转为正态分布后进统计学分析，p<0.05表示结果有统计学差异。
结果
一、临床特征60例患者中A组（对照组），B组（治疗组）在年龄、性别、体重指数、血压等方面差异无统计学意义，有较好可比性。
二、不良反应和安全性：B组有一例女性患者在口服阿托伐他汀治疗3个月时，肌肉酸痛，查肌酶稍升高，故该患者退出。其余患者在治疗期间,均未发现明显不良反应，全部完成预定实验。在治疗过程中及治疗结束后未发现肝、肾功异常和其他意外情况,患者依从性及安全性较好。
三、两组治疗前后各项指标检测结果：1、生化指标：两组患者治疗前后空腹血糖、ALT、AST均无明显变化。B组TC、TG、LDL-C及hs-CRP均较治疗前有明显降低（分别为p<0.01，p<0.001，p<0.001，p<0.001），而A组治疗前后无明显变化。治疗后B组患者的TC、TG、LDL-C水平及hs-CRP均低于A组，有统计学差异（分别为p<0.05，p<0.001，p<0.001，p<0.001）。见表1。
表1两组治疗前后各项生化指标（x±s）
续表1两组治疗前后各项生化指标（x±s）
注：组内治疗前后比较△△p<0.01，△△△p<0.001组间治疗前后比较★p<0.05★★★p<0.001
2.治疗前后IMT和ABI的变化情况治疗后，B组能有效消退颈动脉内膜中层厚度,表现为IMT由治疗前(1.50±0.28)mm缩小为(1.30±0.26)mm,缩小差异显著(P<0.05),而A组治疗前后IMT差异无显著性(P>0.05)。治疗后B组ABI值较A组明显增加（p<0.05），组内治疗前后比较，B组ABI值也较治疗前有显著改变。
讨论
糖尿病作为冠心病的等危症日益受到人们的重视，糖尿病由于长期糖脂代谢障碍，导致动脉内膜下脂质异常沉着，内膜增厚变形，平滑肌增生，导致粥样硬化斑块形成[4]。动脉粥样硬化是2型糖尿病下肢血管病变的病理基础,并随血脂紊乱、病程延长、年龄增长而逐渐加重。
阿托伐他汀是HMG辅酶A还原酶抑制剂，能选择性抑制肝脏中胆固醇合成的限速酶——HMG-CoA，使肝脏脂蛋白生成减少，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇受体表达增加，因而使血浆胆固醇水平下降。还能抑制含ApoB的脂蛋白合成，通过受体途径促进肝脏对循环中极低密度脂蛋白和LDL-C的摄取,并增加抗动脉粥样硬化的HDL-C。阿托伐他汀还可能通过减少血中低密度脂蛋白（LDL）的水平,缩小斑块内脂核,减少斑块表面张力,增加内皮细胞,稳固斑块纤维帽,最大限度地稳定斑块并使其退缩[5]。
对糖尿病患者来说,糖尿病足病终身发病率约15%,其中10%～14.5%患者因此而截肢,糖尿病足病已经成为糖尿病患者入院率增加和医疗费用增加的主要原因之一[6]。国际糖尿病足组推荐将ABI<0.9作为诊断PAD的标准[7]，其诊断PAD的敏感性高达90%以上。杨进刚等[8]赞同以ABI小于0.90为标准,诊断下肢动脉狭窄的灵敏度为95%,特异度为100%，而且无创伤,快捷,有效。使用ABI检测下肢动脉疾病,目前已得到美国糖尿病协会等组织的认同。动脉粥样硬化是全身动脉性疾病,IMT增厚是早期动脉硬化发生的标志性改变,通过无创性颈动脉彩超检测IMT是诊断早期动脉硬化的有效指标,不仅快速、方便、安全、无创,而且准确率极高[9]。因此IMT可作为反应动脉粥样硬化严重程度的可靠指标[10]。
本研究对合并下肢血管病变的2型糖尿病患者，在维持原有降糖治疗的同时，给予阿托伐他汀调脂治疗。本研究中，以ABI和IMT为主要研究参数，探讨阿托伐他汀对2型糖尿病患者下肢血管病变的治疗效果。6个月后发现患者的血清总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、超敏CRP（hs-CRP）明显下降，而ABI值升高明显，IMT值下降明显。在T2DM患者中,ABI与IMT呈明显负相关,与国内外文献报道一致[11，12]。本研究结果表明,阿托伐他汀能使颈动脉IMT变薄。我们检测了患者治疗前后的ABI和IMT值的变化，对照组在治疗前后没有明显变化，而治疗组在随访结束后ABI值明显上升，而IMT值明显下降。阿托伐他汀治疗后,可显著降低hs-CRP水平,阿托伐他汀可通过其抗炎、抗氧化及调脂等作用而发挥其对2型糖尿病大血管的保护作用,并改善和延缓2型糖尿病合并下肢血管病变的进程。
他汀类所致明显不良反应主要包括的肌肉损害和肝毒性。有报道,长期应用HMG-CoA还原酶抑制剂,可使血清转氨酶升高,但一般发生在治疗后3-12个月。我们在用药期间未发现有转氨酶升高者,可能与我们观察时间短有关,在长期应用时,需继续监测其不良反应。本研究中有一人因肌酶升高，肌痛而退出实验，所以用阿托伐他汀治疗过程中要注意检测肌酶，警惕某些严重副作用。
通过本次研究我们发现，联用阿托伐他汀治疗2型糖尿病下肢血管病变后，患者的血脂有明显降低，下肢大血管病变有明显改善，并且不良反应少，依从性和安全性均比较理想。可以作为糖尿病下肢血管病变患者的首选降脂药物，并可明显改善患者预后，使患者从中获益。
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