阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎过程中发生病毒突破患者HBV P基因变异的研究

论文摘要

背景与目的:慢性乙型肝炎(慢乙肝,CHB)是一个全球性公共卫生问题,全世界乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性者约3.5亿,主要分布于亚洲、非洲和拉丁美洲地区。我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区,人群中HBsAg阳性率达9.75%,约1.2亿人,其中慢性乙型肝炎患者约3000～4000万人。慢性乙型肝炎治疗的关键是抗病毒治疗。目前批准用于治疗慢乙肝的抗病毒药物有α干扰素和核苷(酸)类似物两大类。阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil,ADV)是经美国FDA批准的用于抗HBV的第二个核苷(酸)类似物,该药对HBV野毒株及拉米夫定耐药变异株均有明显的抑制作用;但长期应用阿德福韦酯的慢乙肝患者,其HBV也会发生阿德福韦酯相关的耐药变异。本研究的目的是观察阿德福韦酯单药治疗慢性乙型肝炎(慢乙肝)过程中发生病毒突破的患者乙型肝炎病毒(HBV)P基因区变异发生情况,为临床医生合理选择抗病毒药物提供参考。材料和方法:选择51例单用阿德福韦酯抗病毒治疗的慢性乙型肝炎病人,连续入组。所有病例单用阿德福韦酯(10mg/d,疗程＞12月),且在治疗过程中发生病毒突破(定义为应用阿德福韦酯后血清HBV DNA下降＞2log10copies/mL,继续治疗过程中HBV DNA较最低点上升幅度＞1 log10copies/mL)。分别检测随访发现病毒突破时患者的血清ALT、HBV DNA水平,并采用PCR产物直接测序法分析HBV P区基因的变异发生情况。结果:51例患者中有37例(72.5%)在(HBV)P基因区检测出阿德福韦酯耐药相关变异。分别为,逆转录酶区236号密码子编码的门冬酰胺(Asparagine,N)被苏氨酸(Threonine,T)取代。33例患者检测出rt181位点密码子变异;8例患者检测出rt236位点密码子变异,其中4例患者检测出rt181与rt236两位点联合变异。rt181位点变异明显多于rt236位点变异(P＜0.001)。联合变异患者其血清HBV DNA水平高于单一变异患者[分别为(6.53±0.45)log10copies/mL、(5.37±1.08)log10copies/mL,P=0.043];而两组患者发生病毒突破时的ALT无明显差别(中位数分别为57.5 IU/L和70 IU/L)。结论:在应用阿德福韦酯单药治疗的慢乙肝患者中可筛选出HBV P基因区的相关耐药变异,且rt181位点变异更多见。不同耐药位点患者的HBV DNA水平可有差异。

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