茵栀黄分散片的药学研究

论文摘要

目的:茵栀黄制剂由茵陈、栀子、金银花和黄芩四味药组成,其主要功用为清热解毒、利湿退黄,临床上主要用于肝胆湿热证的治疗,如急性肝炎、慢性迁延性肝炎和重症肝炎等,长期应用以来临床反映疗效确切。茵栀黄制剂现传统剂型为口服液和注射剂,口服液存在携带不方便的缺点,注射剂不良反应较多,在一定程度上限制了其使用。分散片（dispersible tablets）系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂,将茵栀黄制剂制备成分散片不仅可以提高其体内生物利用度,还能明显降低不良反应的发生率。本课题以传统中医药理论为指导原则,运用现代制药工艺,从药材的提取、分散片的制备、质量控制到体内生物利用度等方面对该制剂的临床前药学部分进行了研究,为实现中药现代化提供了一定的借鉴思路。方法:茵陈药材的提取:①以芦丁的含量为质控指标,采用UV测定其含量;②在单因素考察的基础上,以提取物中芦丁的含量为指标,采用L9（34）正交设计法优化茵陈中总黄酮的提取工艺。栀子药材的提取:①以栀子苷的含量为质控指标,采用HPLC法测定其含量;②在单因素考察的基础上,以提取物中栀子苷的含量为指标,采用L9（34）正交设计法优化栀子中栀子苷的提取工艺。金银花药材的提取:①以绿原酸的含量为质控指标,采用HPLC法测定其含量;②在单因素考察的基础上,以提取物中绿原酸的含量为指标,采用L9（34）正交设计法优化金银花中绿原酸的提取工艺。茵栀黄分散片的制备:①以片剂的成形性能、分散均匀性及崩解时限等为考察指标,进行单因素试验以确定分散片的辅料;②以崩解时限为考察指标,采用L9（34）正交设计法优化分散片的处方工艺。茵栀黄分散片的质量标准:包括鉴别、含量测定、分散均匀性、体外溶出度试验等。茵栀黄分散片的初步稳定性考察:考察影响因素试验中温度、湿度、光照对分散片稳定性重点考察项目的影响。比较茵栀黄分散片与普通片的Beagle犬体内药物代谢动力学。结果:茵陈药材的提取:①芦丁在18.29～91.44μg·mL-1范围内线性关系良好（r=0.9994）,方法精密度RSD%=0.90%,低、中、高浓度组平均加样回收率分别为100.4%、100.9%、98.7%,重现性及稳定性良好,可以用于茵陈提取物中总黄酮的定量;②茵陈总黄酮的最佳提取工艺为加用50%乙醇,加至10倍量体积,回流提取3次,每次1.5h。栀子药材的提取:①栀子苷在0.0238～0.2618μg范围内线性关系良好（r=0.9995）,方法精密度RSD%=0.98%,低、中、高浓度组平均加样回收率分别为99.7%、98.1%、100.4%,重现性良好,可以用于栀子提取物中栀子苷的定量;②栀子苷的最佳提取工艺为加用70%乙醇,加至8倍量体积,回流提取3次,每次2h。金银花药材的提取:①绿原酸在0.01024～0.512μg范围内线性关系良好（r=0.9999）,方法精密度RSD%=1.26%,低、中、高浓度组平均加样回收率分别为99.2%、100.9%、101.2%,重现性良好,可以用于金银花提取物中绿原酸的定量;②绿原酸的最佳提取工艺为加用15倍量水,煎煮3次,每次30min。茵栀黄分散片的制备:①根据单因素试验结果,选择交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠作崩解剂,微晶纤维素为填充剂,50%乙醇为润湿剂,硬脂酸镁为润滑剂;②采用L9（34）正交设计法优化出的处方为10%交联聚维酮、6%交联羧甲基纤维素钠、40%微晶纤维素;③采用湿法制粒压片法。建立了茵栀黄分散片中栀子药材、金银花药材、黄芩苷的鉴别方法,建立了分散片中黄芩苷含量的HPLC测定方法,所建立的含量测定方法准确可靠、灵敏度高、重现性好,药物浓度和峰面积具有良好的线性关系,且辅料对含量测定无干扰。茵栀黄分散片崩解时限均在3min之内,且崩解后混悬液均能通过2号筛,选择水作为溶出介质,2min时分散片的溶出度已经大于85%,表明该分散片的分散均匀性和溶出度均符合中国药典（2005版）的规定。影响因素试验显示,高温、高湿试验使茵栀黄分散片的片色变深,片面变得粗糙,黄芩苷含量降低,崩解时限和T50变长,而强光照射试验对上述几项考察项目影响较小。药物代谢动力学试验显示,茵栀黄分散片和普通片的AUC（0-24）分别为（9.829±0.213）mg·L-1h、（6.722±0.137）mg·L-1·h,Cmax分别为（2.442±0.079）mg·L-1、（1.055±0.054）mg·L-1,Tmax分别为（2.075±0.192）h、（4.083±0.209）h,以普通片为对照,Beagle犬给予茵栀黄分散片的相对生物利用度为146.2%。表明分散片可以在体内快速崩解、释药,达峰时间极显著缩短,达峰浓度显著升高,以普通片为参比制剂,显示分散片可以明显提高药物的体内生物利用度。结论:所建立的药材提取方法,提取物中有效成分的含量高、纯度高;分散片剂型符合治疗所需的快速释药要求,并经体外溶出度试验和体内药动学试验进行了验证;所建立的质量标准能够控制制剂的质量,保证药物疗效;采用该工艺制备的茵栀黄分散片质量稳定可控,是一种安全、有效的新剂型,具有良好的开发应用前景。

论文目录

• 英文缩略词表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分 茵栀黄提取物的制备
• 1.实验材料
• 2.实验方法与结果
• 2.1 提取方法的初步确定
• 2.2 茵陈的提取工艺研究
• 2.3 栀子的提取工艺研究
• 2.4 金银花的提取工艺研究
• 2.5 药材提取液的浓缩工艺研究
• 2.6 药材浸膏的干燥工艺研究
• 3.讨论
• 4.小结
• 第二部分 茵栀黄分散片的制备工艺研究
• 1.实验材料
• 2.实验方法与结果
• 2.1 茵栀黄分散片的处方
• 2.2 辅料筛选
• 2.3 茵栀黄分散片的制备
• 2.4 制剂处方
• 3.讨论
• 4.小结
• 第三部分 茵栀黄分散片的质量标准研究
• 1.实验材料
• 2.实验方法与结果
• 2.1 茵栀黄分散片的鉴别
• 2.2 茵栀黄分散片的含量测定
• 2.3 分散均匀性测定
• 2.4 茵栀黄分散片的体外溶出度考察
• 3.讨论
• 4.小结
• 附:茵栀黄分散片的质量标准草案
• 第四部分 茵栀黄分散片的初步稳定性考察
• 1.实验材料
• 2.实验方法与结果
• 2.1 高温试验
• 2.2 高湿度试验
• 2.3 强光照射试验
• 3.讨论
• 4.小结
• 第五部分 茵栀黄分散片的药物代谢动力学研究
• 1.实验材料
• 2.实验方法与结果
• 3.讨论
• 4.小结
• 结论
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 综述