论文摘要
目的：探讨丙戊酸（valproic acid，VPA）对人卵巢癌裸鼠皮下移植瘤生长的抑制作用以及与顺铂（diamminedichloroplatinum，DDP）联用时的增敏作用。方法：建立24只人卵巢癌裸鼠皮下移植瘤模型，随机分成4组：（1）对照组：腹腔内注射0.2ml生理盐水；（2）治疗组：包括①VPA组：腹腔内注射VPA（500mg／kg）；②DDP组：腹腔内注射DDP（3mg／kg）；③VPA+DDP组。观察各组裸鼠皮下移植瘤生长情况、裸鼠体重的变化，并采用流式细胞术（flowcytometry，FCM）检测肿瘤细胞凋亡率、细胞周期时相、裸鼠肝、脑组织细胞的凋亡率和肿瘤细胞中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、上皮性钙粘附素（E-cadherin）及基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）蛋白含量。结果：（1）皮下移植瘤治疗组肿瘤体积较对照组小，随着治疗时间延长，这种抑制效果更加明显。VPA组、DDP组、VPA+DDP组皮下移植瘤抑瘤率分别为40.7％、45.3％、58.0％，差异有统计学意义（P＜0.05）。（2）VPA组、DDP组、VPA+DDP组的凋亡率分别为（27.05±1.63）％、（35.93±3.89）％、（42.59±2.55）％，高于生理盐水组（16.73±2.82）％。肿瘤细胞出现明显的凋亡形态变化，出现细胞周期阻滞，G1期细胞增多，S期细胞显著减少。（3）各组裸鼠在药物治疗过程中无明显毒性反应，各组肝脏和脑组织细胞凋亡率均较低，无明显差异（P＞0.05）。（4）治疗组中VEGF及MMP-9蛋白含量明显低于生理盐水组。而E-cadherin蛋白表达增强，对照组与实验组的荧光指数有明显的统计学意义（P＜0.05）。结论：（1）VPA对卵巢癌皮下移植瘤生长有抑制作用，无明显毒副作用。（2）VPA抑制卵巢癌皮下移植瘤生长作用与其诱导的细胞周期G1阻滞和细胞凋亡有关。（3）VPA与顺铂联合应用其抑瘤作用增强，而对肝细胞和脑细胞毒性较低。（4）VPA能下调卵巢癌细胞MMP-9的表达，上调E-cadherin的表达，可能具有抑制肿瘤细胞转移的作用。（5）VPA能下调VEGF表达，推测其可能具有抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长的作用。（6）本研究结果表明VPA有可能成为应用前景广泛的新型低毒的抗卵巢癌药物。