葡萄糖激酶小分子活化剂的设计、合成及构效分析

论文摘要

葡萄糖激酶（Glucokinase,GK）是糖代谢的限速酶,通过调节胰岛素分泌,促进肝糖代谢,而在维持体内血糖稳定中起重要作用。其小分子活化剂能够与变构位点结合,从而保持活化构象,显著增强其催化作用。GK是治疗糖尿病的重要靶标,基于该靶标的小分子活化剂研究非常活跃,有望成为治疗糖尿病的新途径。本文基于已报道的GK与变构活化剂复合物晶体的三维结构信息,参照已报道GK活化剂的结构特征以及结合模式,对本实验室发现的两个活性较好的具有龙胆酸骨架的GK活化剂——LYQ127与化合物23进行了结构修饰和优化,另外还设计合成了新一类结构——乳清酸酰胺衍生物。本文共合成未见文献报道的目标化合物34个,其中龙胆酸酰胺类29个,乳清酸酰胺类5个。所有目标化合物均经1H NMR—300MHz和ESI-MS确证结构。对其中的29个龙胆酸酰胺类目标化合物进行了酶水平的活性试验,结果显示部分化合物具有与阳性对照药相当或更好的活性。根据体外酶的活性试验结果,结合化合物的结构特征,对龙胆酸酰胺类化合物对GK活性的影响,进行了初步构效分析,可为以后先导物的优化和新结构类型GK活化剂的设计提供依据。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 概述
• 1.2 葡萄糖激酶
• 1.3 葡萄糖激酶小分子活化剂
• 1.4 GKAs的发展前景
• 第二章 目标化合物的设计合成
• 2.1 目标化合物的设计
• 2.2 合成路线的选择
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 目标化合物的合成
• 3.2 实验讨论
• 3.3 药理实验结果
• 3.4 构效关系简析
• 第四章 实验部分
• 4.1 龙胆酸酰胺类化合物的制备
• 4.2 乳清酸酰胺类化合物的制备
• 4.3 药理实验
• 第五章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附图