论文摘要
环孢菌素A（CsA）已作为免疫抑制剂广泛应用于器官移植时的抗排斥反应,在抗真菌、抗寄生虫、抗HIV、抗炎以及逆转肿瘤细胞多药耐药等方面也有一定的作用。CsA免疫抑制活性的构效关系研究表明其结构中1位上的氨基酸---MeBmt（（2S,3R,4R,6E）-3-羟基-4-甲基-2-甲氨基-6-辛烯酸）对环孢菌素A的生物学活性起着重要的作用,也是环孢菌素A化学结构修饰的一个重要位点。本研究以MeBmt作为结构修饰的位点,开展了以下工作:1.合成并分离纯化了未见文献报道的12个CsA衍生物。对专利文献报道的合成方法进行改良,提高了收率和简化了反应步骤。2.建立了以硅胶柱色谱、高速逆流色谱和高效液相色谱等现代分离技术为主的分离纯化方法,对合成得到的化合物进行了有效而快速的纯化。通过质谱、红外光谱和核磁共振进行了结构确认。3.研究合成的化合物对淋巴细胞转化的抑制活性。结果表明合成的CsA衍生物对淋巴细胞转化的抑制活性均低于环孢菌素A。但这些基团改变后的衍生物之间抑制活性有明显的变化,初步讨论了他们的构效关系。4.研究合成的化合物对真菌的生长抑制活性。结果表明CsA衍生物的抗真菌谱窄,只对少数真菌有作用,有些化合物对某些特定菌有较强的抑制作用。
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