新型鬼臼毒素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

论文摘要

鬼臼毒素是一类具有抗有丝分裂、抗病毒、抗炎、等多种生物活性的木脂素类化合物,以其为先导化合物研究开发出依托泊苷、替尼泊苷等抗肿瘤药物广泛应用在临床上。但在临床应用过程中也发现这类药物具有水溶性差、易产生耐药性等缺点,为了发现新型鬼臼毒素类抗肿瘤药物,本论文通过结构改造合成了两类化合物,并对其抗肿瘤活性进行了初步研究。首先,利用药物设计中的拼合原理,以不同结构的二胺为链接基,将细胞毒剂脱氧鬼臼毒素和代谢类抗肿瘤药物5-FU结合形成新的拼合物。通过对HeLa、A-549、HCT-8和HePG-2等细胞株的细胞毒性试验,发现化合物13a具有比阳性对照VP-16更高的活性。同时,我们发现化合物13a引起A-549细胞凋亡,并诱导细胞周期停滞在G2/M期。其次,为了制备具有较好水溶性的鬼臼毒素类化合物,我们利用鬼臼毒素与氯异氰酸酯反应得到Burgess中间体,接着与不同胺反应简捷高效地得到了一类磺酰胺基取代的鬼臼毒素类化合物。这些化合物具有较好的水溶性,生物活性正在研究中。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 鬼臼及其衍生物的研究进展
• 1.1 前言
• 1.2 鬼臼及其衍生物抗肿瘤活性研究进展
• 1.2.1 鬼臼结构修饰的理论依据
• 1.2.2 鬼臼C-4位进行的修饰
• 1.2.3 鬼臼C-4'位进行的修饰
• 1.3 鬼臼类拼合物的研究进展
• 1.3.1 C-4位作为连接位点的鬼臼类拼合物
• 1.3.1.1 与偏端霉素的拼合物
• 1.3.1.2 与喜树碱的拼合物
• 1.3.1.3 与紫杉醇的拼合物
• 1.3.1.4 与嘧啶的拼合物
• 1.3.1.5 与秋水仙碱的拼合物
• 1.3.1.6 与长春瑞滨的拼合物
• 1.3.1.7 与聚合物的拼合物
• 1.3.1.8 与NSAIDs的拼合物
• 1.3.1.9 双鬼臼孪药
• 1.3.2 C-4'位作为连接位点的鬼臼类拼合物
• 1.3.2.1 与氮氧自由基的拼合物
• 1.3.2.2 与5-FU的拼合物
• 参考文献
• 第二章 4'-去甲基4-脱氧鬼臼-5-FU拼合物的合成及抗肿瘤活性研究
• 2.1 前言
• 2.2 目标化合物的设计
• 2.3 化学合成部分
• 2.3.1 实验仪器及试剂
• 2.3.2 设计合成路线
• 2.3.3 化合物的合成
• 2.4 生物活性测试部分
• 2.4.1 实验材料
• 2.4.2 细胞毒性
• 2.4.3 流式细胞仪分析细胞周期
• 2.4.3.1 实验原理
• 2.4.3.2 实验方法
• 2.4.3.3 实验结果及讨论
• 2.5 结论
• 参考文献
• 第三章 N-（胺磺酰基）-4-鬼臼毒素氨基甲酸酯化合物的合成
• 3.1 前言
• 3.2 目标化合物的设计
• 3.3 化学合成部分
• 3.3.1 实验仪器及试剂
• 3.3.2 设计合成路线
• 3.3.3 化合物的合成
• 3.3.4 化合物的脂水分配系数
• 3.4 结论
• 参考文献
• 在研究生期间研究成果
• 致谢
• 附录