茋类化合物的设计、合成及其活性研究

论文摘要

自然界中存在的茋类化合物,被称为植物抗毒素,是植物免疫系统在受到外界侵害（如细菌、病毒、光辐射等）时进行特殊免疫应答所产生的,由于其多样化的生理活性,一直备受关注。本论文力图探讨茋类化合物是否对动物体具有类似其在植物体中的免疫功能,以代表性的天然茋类化合物白藜芦醇（Resveratrol,3,5,4’-三羟基-反-1,2二苯乙烯）为研究出发点,进行分子设计、虚拟筛选、活性评价和构效关系分析。 分析茋类化合物的二苯乙烯母核结构,从两个方面进行了分子设计。一,以吡啶环替代母核的一个苯环,考察分子中引入氮原子对活性的影响;二,改变母核上的取代基类型及取代位点,考察取代基在构效关系中的影响规律。 设计了Wittig—Honer反应和McMurry反应为核心的反应路线,合成了55个茋类化合物,其中30个化合物未见文献报道。发现化合物R0303和R0305在0.5mg/mL的浓度下能完全抑制非典型肺炎冠状病毒,二者在2.0mg/mL浓度下无细胞毒作用。 基于FlexX软件,设计的100个分子与HIV逆转录酶的非核苷酸结合位点进行对接计算,筛选出29个候选分子。依据一致性打分评价及小分子与蛋白活性腔结合构象的分析,优选出6个化合物进行抗HIV活性实验,全部显示抑制作用。其中4个化合物进行重复试验,分别在20.8μmol/L、18.51μmol/L、18.51μmol/L、3.9μmol/L浓度下,对病毒的抑制率高于60%。 为了考察羟基衍生物的抗氧化活性,应用DPPH法对13个茋类化合物进行自由基清除能力评价。2,5-二羟基取代茋衍生物显示出较强的自由基清除能力,8个非氮杂茋衍生物的最大紫外吸收波长与自由基清除能力之间呈线性相关性。 由166个衍生物构建虚拟小分子库,运用上海药物所的药物靶标筛选平台,在更大范围搜寻该类化合物的抗病毒靶标。筛选结果:104个分子对HIV的蛋白酶显示抑制作用,其中21个分子也包含在29个抑制HIV逆转录酶的候选分子中,显示出对艾滋病毒的双靶向作用;46个分子与胸苷酸合成酶结合,提示胸苷酸合成酶是部分茋类化合物抗肿瘤的潜在靶标;33个分子显示对流感病毒有抑制作用。药物靶标的虚拟筛选结果为合成及活性研究提供了依据。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1 绪论
• 1.1 概述
• 1.2 茋类化合物的生理活性
• 1.2.1 抗微生物活性
• 1.2.2 杀虫作用
• 1.2.3 抗氧化活性
• 1.2.4 降血脂作用
• 1.2.5 治疗Ⅱ型糖尿病
• 1.2.6 心脑血管保护作用
• 1.2.7 抗肿瘤活性
• 1.2.8 抗病毒活性
• 1.2.9 调控离子通道
• 1.2.10 抗炎
• 1.3 茋类化合物的合成路线
• 1.3.1 二芳基取代化合物为原料
• 1.3.2 单芳环衍生物为原料
• 1.4 本研究工作的指导思想
• 2 茋类化合物的分子设计及虚拟筛选
• 2.1 分子设计
• 2.1.1 取代基的选择
• 2.1.2 构建虚拟小分子库
• 2.2 分子对接计算
• 2.2.1 已测活性的分子与3CL水解酶蛋白的对接计算
• 2.2.2 设计分子与HIV逆转录酶的对接计算
• 2.3 靶向虚拟筛选
• 2.4 本章小结
• 3 茋类衍生物的合成及结构鉴定
• 3.1 合成路线
• 3.2 合成及结构鉴定
• 3.2.1 苄基卤化物的合成及结构鉴定
• 3.2.2 不同羟基保护型芳香醛的合成及结构鉴定
• 3.2.3 膦酯化合物的合成及结构鉴定
• 3.2.4 芪类化合物的合成及结构鉴定
• 3.2.5 异戊烯基的引入
• 3.2.6 保护基的脱除
• 3.3 本章小结
• 4 合成的茋类衍生物的活性测定
• 4.1 抗SARS活性测定
• 4.1.1 材料和方法
• 4.1.2 结果和讨论
• 4.2 抗HIV的活性测定
• 4.2.1 材料和方法
• 4.2.2 结果和讨论
• 4.3 抗氧化活性测定
• 4.3.1 材料和方法
• 4.3.2 结果和讨论
• 4.4 本章小结
• 5.实验
• 5.1 实验仪器及试剂
• 5.1.1 实验仪器
• 5.1.2 实验试剂
• 5.2 实验操作
• 5.2.1 苄基卤化物的合成
• 5.2.2 不同羟基保护型芳香醛的合成
• 5.2.3 膦酯化合物的合成
• 5.2.4 茋类化合物的合成
• 5.2.5 保护基的脱除
• 5.2.6 异戊烯基的引入
• 结论
• 参考文献
• 附录A 小分子编号、结构及ClogP
• 附录B PDB库中SARS-CoV相关的蛋白结晶信息
• 攻读博士学位期间发表学术论文情况
• 致谢
• 创新点摘要
• 大连理工大学学位论文版权使用授权书