硫普罗宁眼用原位凝胶的研制

论文摘要

硫普罗宁是一种带有巯基的甘氨酸衍生物,化学名称为N—（2—巯基丙酰基）—甘氨酸。硫普罗宁通过侧链的游离活性巯基可在体内发挥多种的药理效应,临床上长期用于治疗肝炎、肝损伤以及胱氨酸尿症等,此外硫普罗宁还可通过清除眼内过量的自由基而抑制晶体蛋白的凝聚,对老年性早期白内障具有较好的疗效。传统滴眼剂存在被泪液清除快、生物利用度低等问题。相比之下,原位凝胶以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变,形成非化学交联的半固体制剂,完美的融合了溶液与凝胶剂的优点。本文以硫普罗宁为模型药,从研究药物的角膜透过性入手,制备具有适宜胶凝温度的原位凝胶,并对凝胶中药物的释放行为、制剂的相关性质、对硒性白内障的延缓作用以及房水药物动力学进行了考察。将pH值调至偏酸性（pH5.8）,并且加入0.05%亚硫酸氢钠和EDTA可明显提高硫普罗宁在水中的稳定性。硫普罗宁透过离体角膜的扩散行为符合零级动力学特征,pH5～8范围内pH值改变对硫普罗宁的角膜透过能力无明显影响。0.075%水溶性氮酮使硫普罗宁的表观透过系数增大了2.03倍,进一步增大氮酮的浓度则表现出明显的角膜刺激性。根据眼部用药的体内特征,采用无膜溶出模型,同时考察凝胶溶蚀及药物释放行为。泊洛沙姆凝胶中药物的释放完全受溶蚀控制,且二者均遵循零级动力学过程。合并应用透明质酸钠,则药物释放先于溶蚀进行。释放面积、振荡频率与透明质酸钠的用量可影响凝胶溶蚀与药物释放。以22%泊洛沙姆407和6%泊洛沙姆188为基质,加入0.2%透明质酸钠制得的硫普罗宁原位凝胶具有适宜的胶凝温度和一定的缓释作用,其与硫普罗宁水溶液的角膜表观透过系数分别为15.43 cm·s-1、17.39 cm·s-1,角膜前滞留时间分别为130 min和7 min。两种制剂均具有较好的稳定性,未见体内刺激性,符合眼用制剂的要求。以硒性白内障大鼠为模型,考察和比较了硫普罗宁普通滴眼液和硫普罗宁原位凝胶的抗白内障作用,结果高剂量组的硫普罗宁原位凝胶和普通水溶液分别使白内障的发病时间推迟了6d、4d,中、高剂量组硫普罗宁原位凝胶作用效果均优于水溶液组。采用兔眼连续取样技术考察了局部给药后的房水药物动力学。原位凝胶组的房水药物浓度-时间曲线下面积（AUC）为水溶液组的1.59倍,且峰浓度(Cmax)增大,达峰时间(Tmax)推迟,峰形拓宽,显著提高了硫普罗宁的生物利用度。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 一、白内障及治疗药物简介
• 二、硫普罗宁及其抗白内障作用机制
• 三、眼部给药特点及存在问题
• 四、原位凝胶眼部给药系统的特点
• 五、生物勃附性聚合物在眼用制剂中的应用
• 六、本论文的主要研究目的
• 第一章 硫普罗宁处方前研究
• 1 仪器、材料与动物
• 2 试验部分
• 2.1 体外分析方法的确立
• 2.2 硫普罗宁稳定性试验
• 2.3 硫普罗宁的角膜透过性试验
• 2.3.1 油水分配系数的测定
• 2.3.2 硫普罗宁在Hepes缓冲液中稳定性的考察
• 2.3.4 离体角膜透过试验
• 2.3.5 数据处理
• 2.3.6 刺激性评价
• 3 结果与讨论
• 3.1 硫普罗宁稳定性
• 3.1.1 pH值对硫普罗宁稳定性影响
• 3.1.2 抗氧剂对硫普罗宁稳定性影响
• 3.1.3 抗氧剂的眼部刺激性
• 3.2 角膜透过性
• 3.2.1 pH值对硫普罗宁表观分配系数的影响
• 3.2.2 pH值对硫普罗宁角膜透过性的影响
• 3.2.3 扩散介质酸碱度对角膜的损伤
• 3.2.4 渗透促进剂对硫普罗宁角膜透过性的影响
• 3.2.5 Azone浓度对硫普罗宁角膜透过性的影响
• 3.2.6 渗透促进剂的刺激性评价
• 4 本章小结
• 第二章 硫普罗宁温度敏感原位凝胶的制备
• 1 仪器、材料与动物
• 2 试验部分
• 2.1 温度敏感原位凝胶的设计
• 2.1.1 原位凝胶的制备
• 2.1.2 模拟泪液
• 2.1.3 胶凝温度的测定
• 2.2 凝胶溶蚀与药物释放
• 2.2.1 体外释放分析方法
• 2.2.2 凝胶溶蚀动力学
• 2.2.3 凝胶中药物的释放
• 2.3 处方优化与制剂性质考察
• 2.3.1 硫普罗宁普通滴眼液的制备
• 2.3.2 离体角膜透过试验
• 2.3.3 稳定性试验
• 2.3.4 性质考察
• 3 结果与讨论
• 3.1 温度敏感原位凝胶的设计
• 3.1.1 泊洛沙姆407对胶凝温度的影响
• 3.1.2 泊洛沙姆188对胶凝温度的影响
• 3.1.3 硫普罗宁及其它辅料对胶凝温度的影响
• 3.1.4 生物黏附性聚合物对胶凝温度的影响
• 3.2 凝胶溶蚀与药物释放
• 3.2.1 振荡频率对凝胶溶蚀与药物释放的影响
• 3.2.2 释放面积对凝胶溶蚀与药物释放的影响
• 3.3.3 卡波普对凝胶溶蚀与药物释放的影响
• 3.3.4 透明质酸钠对凝胶溶蚀与药物释放的影响
• 3.3 处方优化与制剂性质考察
• 3.3.1 硫普罗宁普通滴眼液及温敏原位凝胶的角膜透过性
• 3.3.2 稳定性
• 3.3.3 制剂性质
• 4 本章小结
• 第三章 原位凝胶眼部滞留时间、刺激性及药效学的初步考察
• 1 仪器、材料与动物
• 2 试验部分
• 2.1 荧光素钠硫普罗宁普通滴眼液及眼用原位凝胶的制备
• 2.2 眼部滞留时间的考察方法及判断标准
• 2.3 长期刺激性试验
• 2.4 白内障模型的建立及给药方案
• 3 结果与讨论
• 3.1 荧光素钠硫普罗宁普通滴眼液及眼用原位凝胶眼部滞留时间的比较
• 3.2 不同剂量硫普罗宁普通滴眼液与温敏原位凝胶的在体刺激性
• 3.3 不同剂量硫普罗宁普通滴眼液与温敏原位凝胶的药效学比较
• 4 本章小结
• 第四章 硫普罗宁原位凝胶房水药物动力学研究
• 1 仪器、材料与动物
• 2 试验部分
• 2.1 体内分析方法的建立
• 2.1.1 色谱条件
• 2.1.2 样品的预处理
• 2.1.3 专属性考察
• 2.1.4 标准曲线的制备
• 2.1.5 回收率及精密度的测定
• 2.2 给药与采样
• 3 结果与讨论
• 3.1 衍生化条件的优化
• 3.2 药动学数据分析
• 4 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢